Diseño de nuevos análogos de triazolilpetitdilpenicilinas en la búsqueda de compuestos con actividad antitumoral

CORNIER P.G.; MARTIREN N; MATA E.G.; BARRIONUEVO E; BELLIZZI YANINA; BLANK VC; ROGUIN LP

Buenos Aires

Congreso; XXXII Congreso Argentino de Química, Asociación Química Argentina; 2019

AQA

Introducción: La terapéutica del cáncer, requiere la constante búsqueda y el desarrollo de nuevos y mejores fármacos, debido a los fenómenos de resistencia y complejidad que presenta esta enfermedad. Encontrar respuestas a esta problemática mediante el desarrollo, síntesis y análisis de bibliotecas de estructuras potencialmente bioactivas, es uno de los objetivo de nuestras líneas de investigación.Una de la bibliotecas sintetizadas en nuestro laboratorio, consta de una serie de compuestos híbridos, denominados triazolil aminoacil (peptidil) penicilinas ya que conjugan un derivado penicilánico a un péptido a través de un grupo triazol. El proceso sintético fue llevado a cabo empleando las metodologías de la síntesis orgánica en fase sólida, y más precisamente se empleó como soporte polimérico a la resina de Wang.1Estos compuestos fueron evaluados como agentes antiproliferativos in vitro, y varios de ellos presentaron una actividad y selectividad destacada. La selectividad, esto es, la acción preferencial sobre el crecimiento de células tumorales respecto de las células normales, es una de las propiedades más buscadas entre los compuestos antitumorales, ya que ésta permite disminuir muchos de los potenciales efectos adversos que se presentan con este tipo de fármacos.Basándonos en los datos de actividad antiproliferativa obtenidos de estas triazolilpeptidilpenicilinas, diseñamos la síntesis de una serie de nuevos derivados a fin de completar la evaluación de la relación existente entre la estructura y la actividad de las moléculas diseñadas, mejorar los perfiles de solubilidad y permitir mayor elucidación del mecanismo de acción.Resultados: En la figura 1 se muestran las diferentes estrategias empleadas para obtener los nuevos análogos. Como punto de partida, se tomó como referencia a uno de los compuestos de la primer biblioteca sintetizada, que presentó destacables características de actividad anticancerígena y selectividad (compuesto 1).2,3 Este compuesto seleccionado presenta una cadena peptídica formada por dos aminoácidos, fenilalanina (Phe) y leucina (Leu). Cinco estrategias diferentes se plantearon, a partir de 1, para obtener diferentes análogos. En a se proyectó agregar un aminoácido más a la porción peptídica, para evaluar el efecto del aumento de la longitud de la cadena. En b se planteó la formación del análogo que carece del grupo triazol, con el fin de evaluar si el mismo es un requerimiento estructural necesario para la actividad biológica deseada. En c, se empleó un soporte polimérico diferente para la obtención de 4, con el objetivo de que en el producto final quede expuesto un grupo amino primario, y así cambiar la polaridad de las moléculas obtenidas. En d la estrategia fue diseñar un proceso de síntesis para introducir variabilidad en la región interna de la molécula, es decir en las zonas contiguas al anillo triazol, intercambiando entre las dos moléculas intervinientes en la reacción de cicloadición 1,3 dipolar, los grupos necesarios para la obtención del anillo heterocíclico.Otra de las opciones planteadas, e, fue el reemplazo de la porción peptídica de las moléculas, por el equivalente peptoide. La principal ventaja que poseen los peptoides es su bioestabilidad, ya que su esqueleto de glicina N-sustituido es resistente a proteasas.4 Además permiten incorporar en su secuencia una amplia diversidad de cadenas laterales a través de una fácil síntesis en fase sólida. Seis de los compuestos sintetizados han sido evaluados por el grupo de investigación del Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (UBA?CONICET), Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. La actividad antiproliferativa in vitro, se evaluó inicialmente a una concentración 20 µM en una línea de células no neoplásicas utilizadas como control (NMuMG: células de epitelio mamario murino normal) y en una línea tumoral murina (B16-F0, melanoma). En células normales (NMuMG) los compuestos ensayados no resultaron ser citotóxicos, mientras que en la línea de células tumorales los derivados 24, 26 y 29 inhibieron más de un 50% la proliferación celular (Figuras??, incluir fórmulas???). Sobre la base de estos resultados, se determinaron los valores de IC50 en ambas líneas celulares de los derivados con mayor efecto antitumoral. De esta manera, se calculó la Potencia Relativa (PR= IC50 NMuMG/ IC50 línea tumoral), un parámetro que indica cuántas veces más potente es el compuesto en la línea tumoral respecto a la línea de células no tumorales (Tabla 1).Conclusión: Se llevaron a cabo variadas modificaciones estructurales a partir de una triazolilpeptidilpenicilina seleccionada. El análisis de los resultados de las pruebas biológicas de los compuestos modificados pretende determinar los requerimientos indispensables para la actividad antitumoral, fragmentos relacionados con la toxicidad, y otros parámetros de la relación estructura-actividad. En cuanto a la potencia relativa, uno de los derivados 2 (24 para mis datos), presentó un valor bastante cercano al compuesto de referencia 1 (PR 30), y está previsto realizar estudios adicionales con el mismo.