Estudios de actividad antitumoral de 2beta-(heterociclil)tiometil penicilinas

BOGGIÁN, DORA B; MATA, ERNESTO; CÁRDENAS, MARIANO G; ROGUIN, L. P

Córdoba

Workshop; 3er Workshop Argentino de Quimica Medicinal; 2008

Asociación Química Argentina. Facultad de Ciencias Químicas. UNC

En los últimos veinte años, la modificación química de beta-lactamas, tanto simples azetidinonas como penicilinas y cefalosporinas, ha llevado a nuevas estructuras que han demostrado su interés en diversas áreas de investigación en química medicinal.1 Recientemente se han reportado los primeros ejemplos de derivados beta-lactámicos con actividad antitumoral,2 incluyendo 6-alquilidenpenicilinas y heterociclilditio azetidin-2-onas.3 Estos resultados despertaron nuestro interés por realizar una investigación biológica similar sobre una pequeña biblioteca de 2beta-heterocicliltiometil penicilinas (3). Los sustituyentes heterocicliltio son conocidos farmacóforos. Su incorporación a penicilinas fue realizada mediante un reordenamiento térmico de sulfóxidos de penicilinas (1) en presencia de un heterociclil tiol (2) y cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico. Para ello se utilizaron estrategias tanto de química homogénea como de química en fase sólida. Inicialmente se evaluó la actividad antiproliferativa de seis de estos derivados a una concentración 20µM en dos líneas tumorales humanas (HeLa: adenocarcinoma de cuello uterino; MCF-7: carcinoma mamario) y en dos líneas tumorales murinas (LM3: carcinoma mamario; B16-F0, melanoma). Como control se utilizaron células no neoplásicas de epitelio mamario murino normal (NMuMG) y fibroblastos de embrión de ratón (3T3). Ninguno de los compuestos inhibió la proliferación de células 3T3 a esa concentración, aunque afectaron en distinta medida a las células NMuMG. Los valores de IC50 (concentración de compuesto que inhibe un 50% la proliferación celular) de algunos compuestos se determinaron a partir de curvas dosis-respuesta en las líneas tumorales y en las células NMuMG. Sobre la base de los resultados obtenidos concluimos que el compuesto más destacable fue la (4,5-difeniloxazol-2-il)tiometil penicilina (3, X=Y=Br, Het=4,5-difeniloxazol) que resultó ser cuatro veces más activo en células HeLa que en NMuMG. En otras líneas tumorales mostró entre dos y tres veces más actividad citotóxica que en NMuMG. Estos resultados y los que surjan de ensayos que se están realizando, serán discutidos durante esta presentación. 1.-     Palomo, C.; Aizpurua, J. M.; Ganboa, I.; Oiarbide, M. Eur. J. Org. Chem. 1999, 3223. 2.-     a) Vorona, M y colaboradores Chem. Heterocycl. Comp. 2007, 43, 207. b) Veinberg, G.y colaboradores Chem. Heterocycl. Comp. 2004, 40, 816. 3.-     Veinberg, G.; Shestakova, I.; Vorona, M.; Kanepe, I.; Lukevics, E. Bioorg. Med. Chem- Lett. 2004, 14, 147.