Integrando redes metabólicas redox-energéticas y de especies reactivas del oxígeno en el funcionamiento mitocondrial: Un modelo bi-compartimental.

JACKELYN M. KEMBRO; MIGUEL A. AON; BRIAN OROURKE; RAIMOND L. WINSLOW; SONIA CORTASSA

La Falda, Cordoba

Otro; 5to Escuela Argentino de Matematica y Biologia; 2012

Fac. Mat., Fis. y Astron,, UNC

A fin decomprender los mecanismos involucrados en el control y la regulación de la concentración de especies reactivas del oxígeno (ROS) en mitocondrias, se desarrolló computacionalmente el modelo de Energética-Redox Mitocondrial (ME-R) a dos compartimentos. EL modelo ME-R, que abarca el metabolismo energético-redox y de ROS,incluye la regulación de pH,dinámica de iones, además de las cuatro cuplas redox principales (NADH/NAD+, NADPH/NADP+, GSH/GSSG, Trx(SH)2/TrxSS). El sistema de defensas antioxidante comprendido por glutatión (GSH), tioredoxina (Trx), superóxido dismutasa (SOD), y catalasa, se distribuyó en ambos compartimentos: matriz y extra-mitocondrial. El modelo considera también el intercambio entre compartimentos de especies de ROS (superóxido, O2.-, peróxido de hidrógeno, H2O2) y de GSH. El modelo ME-R fue sometido a una extensa y rigurosa validación comparando con datos experimentales obtenidos a partir de mitocondrias aisladas de corazón. El modelo fue capaz de simular: 1) los niveles de emisión de H2O2 y la cinética de dósis-respuesta observada luego del tratamiento con inhibidores de los sistemas GSH y Trx; 2) los comportamientos estacionarios y transitorios del potencial eléctrico de la membrana mitocondrial y del NADH inducidos por un único o repetidos pulsos de sustrato o un desacoplante químico; y 3) el período, la forma y la relación entre fases de la oscilación en
my NADH observada en células de corazón. La dinámica del ambiente redox en ambos compartimentos fue analizada con el modelo al estado estacionario, bajo condiciones en que los sustratos AcCoA o ADP se agregaron gradualmente. El modelo ME-R representa una herramienta computacional poderosa para estudiar de manera integrada la modulación de los niveles de ROS y su impacto en el ambiente redox de distintos compartimentos, en interacción con la energética mitocondrial. Debido a la importancia clave que los niveles de ROS tienen en el control de la salud y en el desarrollo de la enfermedad en humanos, advierten claramente sobre la potencialidad de este modelo.