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Es conocido que los neuroesteroides son capaces de actuar sobre un sitio alostérico del receptor GABAA modulando la actividad del mismo. Neuroesteroides como pregnanolona y alopregnanolona, y muchos de sus derivados, han demostrado efecto como anticonvulsivantes, anestésicos, antidepresivos y neuroprotectores. Han demostrado también ser activos sobre el receptor GABAA y sería, a través de esta interacción, que se explicaría la mayoría de sus acciones neuroactivas. Sin embargo, su administración tiene el inconveniente de su rápido metabolismo además de que sus productos metabólicos podrían llegar a alterar el equilibrio hormonal. Por esta razón, en el presente trabajo se estudia la actividad de varios B-nor análogos sintéticos, cuyo metabolismo no llevaría a derivados con actividad hormonal, sobre el receptor GABAA. Para ello, en una primera parte fueron sintetizados diferentes B-nor derivados los cuales fueron luego utilizados para ensayos sobre el receptor. Estos ensayos incluyeron unión de [3H]-flunitrazepam, de [35S]-TBPS, flujo de cloruro y pruebas de viabilidad celular, utilizando como sistema de ensayos cultivos primarios de neuronas corticales. B-nor alopregnanolona y B-nor pregnanolona mostraron efectos positivos sobre unión de 3H-flunitrazepam (EC50 = 0,88 y 1,18 respectivamente) y sobre la captación de 36Cl- (aún en ausencia de GABA). Asimismo, B-nor alopregnanolona inhibió la unión de [35S]-TBPS. Sin embargo, análogos con sustituyentes electronegativos en el anillo B (grupos amino o cetónicos) fueron inactivos. B-nor alopregnanolona y B-nor pregnanolona no mostraron efectos negativos sobre la vabilidad celular. El análisis de modelos computacionales de alopregnanolona, pregnanolona y sus B-nor derivados (tanto activos como inactivos) sugiere que la presencia de una región hidrofóbica en la parte central de la molécula del neuroesteroide es imprescindible para su actividad sobre el receptor GABAA.

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