DINÁMICA MOLECULAR DEL MECANISMO DE INHIBICIÓN DE UN NOVEDOSO DERIVADO DE CATALPOL FRENTE A Taq ADN POLIMERASA

MARTIN, O. A.; GARRO. H. A.; KURINA, M. B.; PUNGITORE C. R; C.E. TONN

Carlos Paz

Simposio; XVIII SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA; 2011

SAIQO

DINÁMICA MOLECULAR DEL MECANISMO DE INHIBICIÓN DE UN NOVEDOSO DERIVADO DE CATALPOL FRENTE A Taq ADN POLIMERASA Martín, O.1; Garro, H.2; Kurina, M.2; Pungitore, C.2 y Tonn, C. E.2 1IMALS-CONICET. Universidad Nacional de San Luis. Ejercito de los andes 950. 5700 San Luis, Argentina. 2INTEQUI-CONICET. Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional de San Luis. Chacabuco y Pedernera. 5700 San Luis, Argentina. Fax: +54 2652 422 644. E-mail: crpungi@unsl.edu.ar ADN polimerasas y topoisomerasas han sido identificadas como blancos moleculares para el desarrollo de drogas quimioterapéuticas contra el cáncer, ya que estas enzimas nucleares son cruciales en eventos metabólicos del ADN tales como replicación, transcripción, recombinación y segregación cromosómica, siendo además imprescindibles para la viabilidad y división celular.1 Previamente a este trabajo se pudo obtener, experimentalmente, un análogo novedoso de catalpol capaz de inhibir la enzima Taq ADN polimerasa. Mediante estudios de Docking Molecular2 se estableció como sitio de reconocimiento el sitio activo de dicha proteína. Los estudios de Docking Molecular presentaron dos soluciones posibles de unión del ligando Fig.1. Simulaciones de Dinámica Molecular permitieron establecer uno de estos modos como el más probable de ocurrir. Por otro lado se elaboró un mapa conformacional del ligando en solución en función de los ángulos torsionales α (C2′-C1′-Oanomérico-C1) y β (C2′-C1′-Oanomérico-C9) Fig. 2. Se pudo determinar también que el confórmero más estable en solución es similar al confórmero unido a la proteína. Figura 1. Figura 2. Finalmente un análisis detallado del complejo proteína/ligando a lo largo de las simulaciones de Dinámica Molecular permitió determinar los residuos implicados en el reconocimiento molecular. Entre esas interacciones se destacan la existencia de cuatro puentes de hidrógeno entre 6,10, 2?, 6?-tetraacetil-O-catalpol y los residuos del sitio activo enzimático: Residuos proteicos Átomos del sustrato implicados Tiempo Cadena lateral Arg 660 Oxígeno carbonílico del acetilo 10 20.39 Cadena lateral Asp 610 Hidroxilo 4´ 99.49 Esqueleto de Tyr 611 Hidroxilo 3´ 27.12 Cadena lateral Thr 664 Oxígeno epoxi 55.77 1- Pungitore, C.; Curr. Enzym. Inhib. Rev. 2008, 4, 194-215. 2- Martín, O.; Garro, H.; Kurina, M.; Pungitore, C. Tonn, C.; XVII SINAQO. 2009. 3- Martín, O.; Garro, H.; Kurina, M.; Pungitore, C.; Tonn, C.; J Mol Model 2011 (on line-DOI 10.1007/s00894-010-0938-7) O.A.M. y H.A.G agradecen a CONICET por beca de posgrado. UNSL (Proyecto 22/Q805), CONICET (PIP 112-200801-00628) y ANPCyT (PICT-2007-352). C.R.P. y C.E.T. pertenecen a la CIC-CONICET.