DISEÑO DE DROGAS. CARACTERÍSTICAS ESTEREOELECTRÓNICAS DEL “PROTEIN HOST SITE” PARA ALOJAR UN ENLACE DE HALÓGENO.

BOGADO, M. LUCRECIA; GÓMEZ CHAVEZ, JOSÉ LEONARDO; SOSA, GLADIS LAURA; ANGELINA, EMILIO LUIS; PERUCHENA, NÉLIDA MARÍA

Rosario

Simposio; XXIV Simpocio Nacional de Quimica Orgánica; 2023

Más del 40% de los principales medicamentos líderes en el mercado soncompuestos halogenados y se ha comprobado que muchos de los candidatos a drogasque contienen halógeno, persisten durante todo el proceso de desarrollo del fármaco.Actualmente, se entiende que los halógenos desempeñan un papel directo en la eficaciade ciertos fármacos a través de una interacción molecular “hole-lump” entre densidadeselectrónicas, conocida como enlace de halógeno. La bibliografía aporta muchos ejemplosdonde la sustitución de hidrógeno por halógeno, proporciona un aumento de más de1.000 veces en la especificidad y afinidad de ciertos inhibidores hacia sus blancosmoleculares; sin embargo, estos hechos fueron reconocidos posteriormente, es decir nofueron tomados en cuenta en el diseño.Para entender por qué la presencia de un halógeno, en la estructura de un hit o deun líder, puede incrementar su anclaje y con ello su efecto biológico, en este trabajo seestudia, en base a la densidad electrónica, las características del entorno proteico delenlace de halógeno, (EXent), considerando todas las interacciones moleculares queinvolucran al halógeno. De la base de datos Binding MOAD se seleccionaron 86complejos formados por inhibidores aromáticos halogenados en entornos proteicos.Para el cálculo QM-QTAIM, se tomaron modelos reducidos, utilizando el funcionalM06-2x y el conjunto de bases DGDZVP, empleando Gaussian16 y Multiwfn. Los grafosmoleculares –red de caminos de enlace– y otros parámetros topológicos (ρb, ∇2ρb, λ1, λ2y λ3) y sus relaciones λ1 y λ2/ λ3) se utilizaron para el análisis de la distribución electrónicadel entorno. En los casos analizados, los valores de ρ en el BCP (ρb) de la interacciónmuestran que, en general, los EX son más fuertes que las interacciones de EH, sinembargo, un halógeno forma solo uno o como máximo dos EX en un complejoproteína-ligando, pero es capaz de formar varios EH débiles que juntos pueden haceruna gran contribución a la fuerza de anclaje del ligando. Los valores se compararon conlos calculados “apagando” las IMs del entorno. Más importante aún, las curvaturas λ1 y λ2capturan la dependencia angular de los enlaces H alrededor del halógeno y la curvaturaλ3 su dependencia lineal. De los parámetros topológicos analizados se encuentra que larelación entre las curvaturas perpendicular y paralela, es la que mejor refleja ladisposición estereoelectrónica en el EXent. Los resultados confirman también que elentorno del enlace X hace una gran contribución a la fuerza de anclaje del halógeno,incluso mayor que el enlace X, en sí mismo.