Evaluación in vitro e in vivo de análogos de Suramina con potencial para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas

MUSCIA GC; SASIAMBARRENA LD; BRUNO AM; FRANK FM

La Plata

Congreso; XXXIV Reunión Anual SAP 2023; 2023

Sociedad Argentina de Protozoologia

Existen en la bibliografía sustancias derivadas de amidas, poliamidas y poliaminas que actúan como inhibidores de la tripanotiona reductasa (TryR), enzima exclusiva de los tripanosomátidos, siendo un ejemplo paradigmático la Suramina, una diamida simétrica. Suramina, se encuentra aprobada para el tratamiento de la infección por Trypanosoma brucei. La Suramina no responde a los requerimientos básicos de una droga para administración oral y así como otras poliamidas, presentan síntesis orgánicas de múltiples pasos, implicando procedimientos costosos de producción. En este trabajo, empleando un modelo computacional de inhibición de la TryR obtuvimos estructuras derivadas de amidas y diamidas tanto alifáticas como aromáticas. Todos los compuestos diseñados y sintetizados poseen adecuadas propiedades farmacológicas (drug-like). Analizamos la actividad antiparasitaria sobre epimastigotes de T. cruzi de los 28 compuestos, obtenidos así como la citotoxicidad sobre células VERO. Cuatro de ellos presentaron una excelente actividad, con valores de IC50 entre 5.8 y 14.3 μM, con un IS > 10. Estos 4 compuestos mostraron ser activos sobre amastigotes intracelulares, con valores de IC50 entre 96.9 y 156 μM. Ensayamos en el modelo murino de infección aguda por T. cruzi los dos compuestos con mejores Índices de Selectividad. El pico de parasitemia se registró el día 23 post infección, encontrado los animales tratados una reducción del 88.3 y 79.2% de parásitos circulantes respecto al control que recibiera sólo el vehículo. Considerando el Área Bajo la Curva durante los 35 días con parasitemias detectables, se obtuvieron reducciones de 72.2 y 47.0%. La actividad antiprotozoaria de esta serie de compuestos representa un interesante punto de partida para un programa de química médicinal que apunta al desarrollo de nuevas quimioterapias para la enfermedad de Chagas.