Evaluación tripanocida de una familia de 2-alquilaminometil-quinolinas frente a los estadíos tripomastigotes y amastigotes de Trypanosoma cruzi.

CAZORLA SI; FRANK FM; MUSCIA GC; BOROSKY G; BULDAIN G; ASÍS SE; MALCHIODI EL

Hotel Golf Ascochinga, Ascochinga, Córdoba

Congreso; XXIV Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Protozoología; 2010

Sociedad Argentina de Protozoología

La infección chagásica continúa siendo un problema de salud en América Latina. Las drogas en uso para su tratamiento tienen alta toxicidad, baja actividad y resistencia emergente. Por ello resulta imperiosa la búsqueda de nuevos compuestos con actividad tripanocida. A partir del compuesto 6-cloro-4-fenil-2-piperidilmetil-quinolin-3-carboxilato de etilo (“leader”) que previamente demostró ser activo frente a T. cruzi y que fuera ensayado in vivo (OMS), se sintetizó una familia de 10 análogos con modificaciones en la posición 2 del anillo quinolínico. Como primer paso se ensayaron los compuestos frente a epimastigotes de T. cruzi. Se seleccionaron los compuestos de mayor actividad, para ser analizados frente a tripo y amastigotes. No se encontraron cambios significativos de actividad al reemplazar el anillo de piperidina (IC50=20.96 y 15.48 µg/ml) por pirrolidina (IC50=24.55 y 15.91 µg/ml) o por el análogo de pirrolidina de cadena abierta (IC50=16.88 y 13.13 µg/ml), frente a tripo y amastigotes, respectivamente. Por el contrario, el cambio estructural resultante de la introducción de un resto N-metil-N-bencilo no fue beneficioso para mejorar la actividad (IC50=56.72 y 27.08 µg/ml). La sustitución por un grupo piperazinilmetilo, presentó valores de IC50=2.73 y 4.39 µg/ml. Sin embargo, cuando analizamos su citotoxicidad frente a células COS-7, mostró ser tóxico (CC50=15.18 ±1.38 µg/ml, Media ± SEM). Por otro lado, la presencia del resto 6-acetamidohexilamino logró una disminución significativa en los valores de IC50 (1.43 y 5.8 µg/ml, frente a  tripo y amastigotes, respectivamente), comparados con el compuesto leader. Más importante aún, el índice de selectividad para este compuesto fue de 60.27 y 34.67 µg/ml, para amas y tripomastigotes respectivamente, mostrando una buena selectividad frente a los estadíos presentes en el hospedador mamífero. Con la finalidad de determinar la relación existente entre estructura-actividad, se realizó además, un estudio computacional empleando la teoría del funcional de la densidad (DFT). De acuerdo a los mapas de potencial electrostático analizados se observó correlación entre la actividad y el grado de accesibilidad del par electrónico no compartido del N del sustituyente en posición 2 de la quinolina. Los estudios in vitro demostraron que el compuesto con el resto 6-acetamidohexilamino en posición 2 del anillo quinolínico es un compuesto tripanocida con potencial para ser ensayado en animales infectados.