Obtención de Nuevos y Potentes Inhibidores de GyrB de E. coli. Diseño, Síntesis y Evaluación Biológica.

GUTIERREZ, LUCAS; VETTORAZZI, MARCELA; TOSSO, RODRIGO D.; ZIDAR, N.; ILAS, J.; PETERLIN MASIC, L.; TOMASIC, T.; KIKELJ, D.; ENRIZ, RICARDO D.

San Luis

Congreso; 1a Reunión Conjunta, 5ta Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa), L Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2018

La aparición de bacterias resistentes a los fármacos antibacterianos es una grave amenaza para la salud mundial ya que las terapias actuales dejarán de ser eficaces. Existe una urgente necesidad de desarrollar nuevos agentes antibacterianos que eviten los mecanismos de resistencia. La ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV (topoIV) controlan el estado topológico del ADN durante la replicación y ofrecen la posibilidad de desarrollar fármacos antibacterianos que puedan actuar por dos mecanismos diferentes. Las fluoroquinolonas usadas clínicamente se unen a las subunidades catalíticas GyrA y ParC y estabilizan el complejo entre el ADN y las enzimas, mientras que la aminocumarina novobiocina interactúa con los sitios de unión de ATP de las subunidades GyrB y ParE.En este trabajo presentamos el diseño, síntesis y evaluación de nuevos inhibidores de GyrB. Realizamos un estudio de modelado molecular empleando técnicas combinadas de docking, simulaciones de dinámica molecular y cálculos QTAIM (Quantum Theory of Atoms In Molecules) que nos permitió el diseño de nuevos inhibidores de esta enzima. Presentamos una nueva serie de 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazoles derivados obtenidos mediante síntesis química. Entre esta serie de compuestos, se destacan varios derivados que muestran un efecto inhibidor a nivel nanomolar, siendo ácido (S)-2-((6-(4,5-Dibromo-1H-pyrrole-2-carboxamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazol-2-yl)amino)-2-oxoacetico (figura) el compuesto más activo de la serie. El estudio QTAIM nos permitió explicar a nivel molecular la alta afinidad encontrada por esta nueva serie de compuestos.