Estudio conformacional de péptidos cíclicos

TOSSO, RODRIGO DAVID; SUVIRE, FERNANDO DANIEL; ZAMORA, MIGUEL ANGEL; ENRIZ, RICARDO DANIEL

Olavarria - Provincia de Buenos Aires

Congreso; XXV Congreso Argentino de Química; 2004

Asociación Química Argentina

ESTUDIO CONFORMACIONAL DE PEPTIDOS CICLICOS INTRODUCCION Uno de los principales tópicos de la química medicinal es el estudio de péptidos cíclicos. Esto se debe a que una vez aislado el péptido de interés de su entorno nativo, la estrategia generalmente es ciclar la estructura peptídica para tratar de determinar sus propiedades estereoelectrónicas y de este modo conocer su mecanismo de acción a nivel molecular. Sin embargo, el estudio conformacional de moléculas cíclicas flexibles es particularmente difícil debido a que sus ángulos torsionales son interdependientes. Por lo tanto, es muy difícil saber a priori cuál es el número y el tipo de conformaciones posibles en una molécula cíclica flexible de tamaño medio o grande. En el presente trabajo reportamos el estudio conformacional de cuatro compuestos cíclicos flexibles de nueve átomos con distintos grados de rigidización: ciclononano (CN); ciclonona-1,4,7-trieno (CNt); [1,4,7]triazonano-2,5,8-triona (triglicina cíclica, TGc) y 3,6,9-trimetil-[1,4,7]triazonano-2,5,8-triona (trialanina cíclica, TAc). METODOS DE CALCULO El estudio conformacional de CN se realizó primeramente empleando cálculos RHF/3-21G utilizando estructuras de partida obtenidas desde algoritmo GASCOS. Este método ha sido desarrollado por nuestro grupo de trabajo y fue diseñado especialmente para obtener puntos críticos en hipersuperficies de moléculas cíclicas flexibles. Las conformaciones obtenidas a nivel RHF/3-21G fueron confirmadas mediante cálculos RHF/6-31G(d). Estas conformaciones fueron tomadas como estructuras iniciales para el análisis conformacional de los otros tres compuestos (CNt, TGc y TAc). Las cuatro moléculas fueron estudiadas empleando cálculos RHF/6- 31G(d) utilizando el programa GAUSSIAN 2003. Una completa optimización de la geometría molecular se realizó en todos los casos y todos los puntos críticos fueron confirmados mediante el análisis de frecuencias imaginarias. RESULTADOS Y DISCUSION Al menos tres conformaciones de CN poseen importancia desde el punto de vista termodinámico, siendo dos de ellas (las formas TBC y TCB) prácticamente isoenergéticas, por lo que en este caso tenemos un claro equilibrio poblacional entre estas dos conformaciones. La forma TCC presenta 1,16 kcal/mol por encima del mínimo global y por lo tanto su incidencia en el equilibrio conformacional es sustancialmente menor. Las otras dos conformaciones (SCB y SBB) solo poseen importancia como conformaciones intermedias en el proceso de interconversión conformacional de las formas preferidas de la molécula. A medida que se incrementa la rigidización molecular es posible apreciar una marcada tendencia a preferir solo uno, o a lo sumo dos o tres confórmeros, considerando una ventana energética de 5 kcal/mol. TGc presenta la conformación trans-cis-cis como la forma altamente preferida de la molécula, siendo la forma cis-cis-cis el segundo mínimo global con una diferencia de energía de 0,86 kcal/mol. La forma cis-cis-cis (XIII) presenta 2,68 kcal/mol por encima del mínimo global. Las moléculas CNt y TAc presentan una conformación altamente preferida con respecto al resto. Éstas son las conformaciones de tipo cis-cis-cis y trans-cis-cis, respectivamente.