ESTUDIO TEORICO DE LA FLEXIBILIDAD MOLECULAR DE DOPAMINA Y DERIVADOS EN DISTINTOS ENTORNOS MOLECULARES

CARLOS BRAEKMAN; GASTON BONETO; SEABASTIAN ANDUJAR; FERNANDO.D. SUVIRE; ANA M. RODRIGUEZ; RICARDO D ENRIZ

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica. Rosario; 2013

Asociación Argentina de FisicoQuimica

Introducción: Las propiedades conformacionales de una droga se presentan como un problema de cuatro aristas que corresponden a las cuatro situaciones en las cuales ellas son estudiadas, que son: la molécula aislada (fase gaseosa), la molécula en el cristal, la molécula en solución y la molécula en el receptor. En general se dispone de la información sobre el comportamiento conformacional de un ligando en las tres primeras situaciones (o es relativamente fácil de obtener), pero resulta mucho más complejo determinar cuáles son las conformaciones posibles de un ligando en su sitio de acción. En este trabajo se presenta un estudio comparativo del comportamiento conformacional de dos moléculas estructuralmente relacionadas tanto en fase gaseosa, en solución e interaccionando con sus respectivos receptores biológicos Objetivos: El principal objetivo de este trabajo es estudiar el comportamiento conformacional de dopamina (DA) y 2-fenilpropanamina en fase gaseosa, en solución e interaccionando con sus respectivos receptores biológicos y hacer un análisis comparativo sobre la flexibilidad molecular en las distintas situaciones. Métodos de Cálculo: El estudio conformacional de las moléculas aisladas se realizó mediante cálculos combinados RHF/3-21G (para calcular las curvas y superficies de energía potencial) y B3LYP/6-31G(d,p) para las optimizaciones geométricas de los confórmeros. El estudio de las moléculas en solución se realizó en forma implícita (IPCM) y explícita (supermolécula); mientras que el estudio conformacional de las moléculas interaccionando con sus respectivos receptores biológicos (receptor D2 de DA y tripsina), se realizó mediante cálculos combinados semiempíricos y DFT diseñando sistemas modelos reducidos de ambos sitios activos . Resultados y Discusión: Tal como se esperaba, el estudio conformacional en fase gaseosa de DA y de 2-feniletanamina mostró una alta flexibilidad molecular para ambas moléculas presentando cada una de ellas 9 confórmeros. El estudio en solución acuosa reveló que ambos compuestos ven un poco reducida la flexibilidad conformacional en este medio, aunque las preferencias conformacionales se mantienen. A diferencia de estos resultados, cuando se los estudia en sus respectivos sitios activos estos compuestos no solo muestran su flexibilidad molecular restringida significativamente, sino que también se observa un comportamiento conformacional diferente como consecuencia de las interacciones (hidrofóbicas, puente salino y puentes de hidrógenos) con los aminoácidos localizados en el sitio activo de los receptores. Debido a que la cavidad del sitio activo de tripsina es más pequeña que la del receptor D2 de DA, la flexibilidad molecular de 2-fenilpropanamina es más restringida que la obtenida para DA.