SIMULACION DE DINAMICA MOLECULAR DE DIACETILGUANACONA, UNA NUEVA ACETOGENINA ANTITUMORAL

HÉCTOR A. BALDONI (A, B), FERNANDO D. SUVIRE (A), RICARDO. D ENRIZ (A)

Tandil

Congreso; XV Congreso Argentino de Físico-Química y Química Inorgánica.; 2007

UNac del centro-UBA

Las acetogeninas obtenidas de plantas anonáceas son conocidas por su potente actividad citotóxica. Recientemente hemos reportado tres nuevas guanaconas naturales con configuración relativa treo/trans/treo/trans/eritro, las cuales han sido aisladas de semillas de Annona aff. Spraguei (Annonaceae) y una cuarta (diacetilguanacona, DAG) ha sido obtenida por semi-síntesis. Todos estos compuestos han mostrado potencias en un rango micromolar como inhibidores de tumores humanos en líneas celulares de mamas, garganta, hígado y colon. Potencias en el orden nanomolar se obtuvieron como inhibidores de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar del gran número de estudios de SAR que existen en la bibliografía para las acetogeninas mostrando sus diferentes efectos biológicos, muy poco se conoce a cerca de cómo estas moléculas pueden interactuar con la membrana. En este trabajo se presenta una simulación de dinámica molecular de DAG en una bicapa lipídica totalmente hidratada de l-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POPC). La simulación se realizó empleando el programa AMBER y el tiempo de simulación fue de 10 ns. El sistema se estabilizo al cabo de 1.5 ns, razón por la cual el análisis tuvo en cuenta los últimos 8 ns de simulación. Nuestro estudio muestra que las uniones puente de hidrogeno son criticas para permitirle a la molécula adoptar una conformación particular, indicando el papel clave de los anillos tetrahidrofuranos (THF) y los grupos acetilos que los están flanqueando. Los resultados de dinámica molecular como así también cálculos de orbitales moleculares reproducen las uniones puente de hidrogeno que determinan una posible "conformación biológicamente relevante" para esta molécula. Esta conformación se caracteriza por una forma en L, en la cuál los THF y los grupos acetilos se comportarían como "anclajes hidrofílicos" en los lípidos de la membrana. De esta manera los anillos THF pueden mejorar la actividad de la DAG restringiendo la ubicación, conformación y orientación de la porción lactónica, la cual ha sido señalizada como parte esencial para la actividad biológica. Nuestros resultados están de acuerdo, al menos en parte, con datos experimentales previos, pero con la ventaja de describir en detalles a nivel molecular los efectos de DAG en la bicapa fosfolipidica. treo/trans/treo/trans/eritro, las cuales han sido aisladas de semillas de Annona aff. Spraguei (Annonaceae) y una cuarta (diacetilguanacona, DAG) ha sido obtenida por semi-síntesis. Todos estos compuestos han mostrado potencias en un rango micromolar como inhibidores de tumores humanos en líneas celulares de mamas, garganta, hígado y colon. Potencias en el orden nanomolar se obtuvieron como inhibidores de la cadena respiratoria mitocondrial. A pesar del gran número de estudios de SAR que existen en la bibliografía para las acetogeninas mostrando sus diferentes efectos biológicos, muy poco se conoce a cerca de cómo estas moléculas pueden interactuar con la membrana. En este trabajo se presenta una simulación de dinámica molecular de DAG en una bicapa lipídica totalmente hidratada de l-palmitoil-2-oleil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POPC). La simulación se realizó empleando el programa AMBER y el tiempo de simulación fue de 10 ns. El sistema se estabilizo al cabo de 1.5 ns, razón por la cual el análisis tuvo en cuenta los últimos 8 ns de simulación. Nuestro estudio muestra que las uniones puente de hidrogeno son criticas para permitirle a la molécula adoptar una conformación particular, indicando el papel clave de los anillos tetrahidrofuranos (THF) y los grupos acetilos que los están flanqueando. Los resultados de dinámica molecular como así también cálculos de orbitales moleculares reproducen las uniones puente de hidrogeno que determinan una posible "conformación biológicamente relevante" para esta molécula. Esta conformación se caracteriza por una forma en L, en la cuál los THF y los grupos acetilos se comportarían como "anclajes hidrofílicos" en los lípidos de la membrana. De esta manera los anillos THF pueden mejorar la actividad de la DAG restringiendo la ubicación, conformación y orientación de la porción lactónica, la cual ha sido señalizada como parte esencial para la actividad biológica. Nuestros resultados están de acuerdo, al menos en parte, con datos experimentales previos, pero con la ventaja de describir en detalles a nivel molecular los efectos de DAG en la bicapa fosfolipidica.