Simulación de Dinámica Molecular del Complejo Dopamina-Receptor D2

SEBASTIÁN A. ANDUJAR, MARCELO F. MASMAN, FERNANDO D. SUVIRE Y RICARDO D. ENRIZ.

Tandil (Buenos Aires)

Congreso; XV Congreso Argentino de Físico-Química y Química Inorgánica.; 2007

Un. Nac del Centro-UBA

La técnica de clonado de genes ha permitido la determinación de 5 subtipos de receptores de dopamina que pueden clasificarse en dos clases: receptores tipo D1 (D1 y D5) y receptores tipo D2 (D2, D3 y D4)[1]. Esto ha posibilitado conocer la secuencia primaria de los receptores, como así también determinar los aminoácidos involucrados en sus sitios activos dando como resultado para los receptores tipo D1 y D2 serían que dos residuos de serina (Ser) sobre un mismo segmento transmembrana (TM) y un residuo de aspartato (Asp) sobre otro TM adyacente al primero estarían involucrados en el proceso de reconocimiento molecular. Sobre la base de esta información es posible realizar el modelado teórico de los subtipos principales de receptores [2]. Estudios de simulación molecular aplicando técnicas de modelado molecular en el complejo ligando ? receptor, nos permitirían contar con una información sumamente útil para hacer un diseño racional (sobre bases estructurales) y de esta manera proponer una nueva serie de compuestos con potencial actividad dopaminérgica. En el presente trabajo se estudia el comportamiento conformacional de dopamina en el receptor D2 y sus interacciones en el sitio activo. Los estudio de simulación molecular se realizaron empleando cálculos de dinámica molecular utilizando el paquete de programas GROMACS 3.2.1[3]. Cabe destacar que la información estructural del receptor D2 de dopamina ha sido tomada, para este estudio, del modelo propuesto por Teeter et all [2] del Protein Data Bank (PDB) (codigo 1I15). El complejo dopamina ? receptor fue sometido a una simulación de 4 ns embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando el campo de fuerza OPLS-AA. La carga total del sistema fue llevada a neutralidad por adición de iones cloruros.Si bien al iniciar el cálculo, se utilizó una la conformación extendida de dopamina al cabo de aproximadamente 100 ps ésta cambió a una forma semiplegada, la cual se mantuvo hasta completar el tiempo de simulación. Esto nos indicaría que la conformación semiplegada de dopamina podría ser su conformación bioactiva. En el presente trabajo se estudia el comportamiento conformacional de dopamina en el receptor D2 y sus interacciones en el sitio activo. Los estudio de simulación molecular se realizaron empleando cálculos de dinámica molecular utilizando el paquete de programas GROMACS 3.2.1[3]. Cabe destacar que la información estructural del receptor D2 de dopamina ha sido tomada, para este estudio, del modelo propuesto por Teeter et all [2] del Protein Data Bank (PDB) (codigo 1I15). El complejo dopamina ? receptor fue sometido a una simulación de 4 ns embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando el campo de fuerza OPLS-AA. La carga total del sistema fue llevada a neutralidad por adición de iones cloruros. Si bien al iniciar el cálculo, se utilizó una la conformación extendida de dopamina al cabo de aproximadamente 100 ps ésta cambió a una forma semiplegada, la cual se mantuvo hasta completar el tiempo de simulación. Esto nos indicaría que la conformación semiplegada de dopamina podría ser su conformación bioactiva.