Reposicionamiento de fármacos in silico aplicado a la búsqueda de inhibidores de la N-miristoil transferasa de Toxoplasma gondii

BELLERA, CL; ALBERCA, LN; TALEVI, A; RUIZ, ME; GANUZA, A; VANAGAS, L; CORVI, MM

La Plata

Congreso; XXXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoologia; 2023

Sociedad Argentina de Protozoologia

Toxoplasma gondii es uno de los patógenosoportunistas más importantes en humanos y es el agente causal de latoxoplasmosis. Actualmente no existen vacunas efectivas y los fármacosaprobados presentan resistencia, eficacia limitada y regímenes posológicosprolongados. Por tales razones, existe la necesidad de contar con nuevosfármacos contra la toxoplasmosis activa y/o crónica. La N-miristoil transferasade T. gondii (TgNMT) se posicionacomo un nuevo posible blanco de intervención. En este trabajo desarrollamosmodelos de aprendizaje automático a fin de emplearlos en el cribado virtualpara identificar nuevos inhibidores de TgNMT, se compiló una base de datos decompuestos con información experimental reportada en ensayos in vitro frente a TbNMT, considerandoque la NMT de Toxoplasma gondii compartealta homología con NMT de Trypanosomabrucei, realizamos un curado y categorizamos el  set de datos en compuestos activos o inactivos sobre TbNMT, obteniendo un set dedatos conformado por 467 compuestos (352 activos y 115 inactivos). Dicho set se particionó en 3 conjuntos diferentes(empleando rutinas in house en Python), a partir del set de entrenamiento segeneraron 1000 modelos clasificadores lineales. Los mejores modelos fueroncombinados para obtener meta-clasificadores con mayor capacidad predictiva yvalidados mediante cribado virtual (CV) retrospectivo calculando diversosparámetros de enriquecimiento. El mejor meta-clasificador obtuvo un área bajola curva ROC de 0,99 en su validación. Mediante el análisis de lassuperficies PPV, se eligió un valor de corte​, asociado a una Se de 89,6% y unaSp de 99.2% y un valor de PPV de 0,53 para un rendimiento hipotético de activosdel 1%. Finalmente realizamos el cribado prospectivo sobre diferentesbibliotecas digitales de compuestos (DrugBankv5.1.6, FoodDB, Drug RepurposingHub) seleccionando 196 hits como potenciales inhibidores de la NMT. Los candidatos seleccionados seránevaluados in vitro frente a TgNMT.