Tamizado virtual aplicado en la búsqueda de segundos usos de fármacos. Descubrimiento del efecto antichagásico de levotiroxina

ALBERCA L; BALCAZAR DE; BELLERA CL; LABRIOLA CA; CARRILLO C; TALEVI A

Corrientes

Jornada; XXI Jornadas de Jóvenes Investigadores; 2013

Asociación de Universidades Grupo Montevideo (AUGM)

La enfermedad de Chagas es una parasitosis endémica de América Latina. El agente etiológico de la misma es el Trypanosoma cruzi, un protozoario hemoflagelado cuyo ciclo de vida incluye huéspedes vertebrados (entre ellos, el hombre) e invertebrados (insectos hematófagos triatominos). Durante los últimos quince años la prevalencia de la enfermedad se ha reducido significativamente debido a los programas destinados a erradicar el vector en zonas endémicas. Sin embargo, los estudios epidemiológicos más recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que existen todavía unas 10 millones de personas infectadas y unas 25 millones de personas expuestas al contagio. Los progresivos avances en el conocimiento biológico sobre T. cruzi han permitido el desarrollo de nuevas aproximaciones racionales para el desarrollo de una quimioterapia específica. Un blanco promisorio para dicho diseño es la cruzipaína (catepsina tipo-L cisteínproteasa), principal proteasa en todos los estadios del parásito. En el presente trabajose llevó a cabo una búsqueda asistida por computadora de nuevos compuestos con acción tripanocida que inhibieran reversiblemente a la cruzipaína. A partir de una base de datos de compuestos con acción inhibitoria reversible sobre cruzipaína, utilizando el software Dragon Academic 6.0 y Statistica 10 (Statsoft, 2011) se generó y validó un modelo computacional (función discriminante) capaz de identificar nuevos inhibidores de cruzipaína que fue aplicada en el tamizado virtual de la base de datos Drug Bank 3.0, donde se encuentran compiladas 6684 drogas en desarrollo y aprobadas para su uso en clínica por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Es decir, se seleccionaron de esta base de datos aquellos compuestos que cumplían con los requisitos del modelo computacional. Empleando esta estrategia fueron seleccionados 64 fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) como posibles inhibidores reversibles de cruzipaína. De ellos, fueron adquiridos 3 candidatos (cisapride y levotiroxina, paroxetina) y se evaluó su efecto inhibitorio sobre cruzipaína y sobre la capacidad proliferativa de epimastigotes de T. cruzi. Uno de ellos, la levotiroxina, tradicionalmente usado en el tratamiento de reemplazo hormonal en pacientes que presentan hipotiroidismo presentó el mayor efecto, dejando una actividad residual de.XX% a XXμM, con una IC50 de XXμM. Los resultados confirman la utilidad del tamizado virtual en la búsqueda racional de segundos usos médicos de fármacos conocidos (estrategia conocida como knoledge-based drug reprofiling o drug repurposing) para el descubrimiento de nuevas terapias para enfermedades olvidadas (tales como Chagas, Leishmaniasis, Malaria, enfermedad del sueño).