El bloqueo de la degradación autofagosomal promueve la liberación de mediadores que incrementan la resistencia a Vemurafenib

FALCÓN CRISTIAN ROBERTO; MONS, JOHINNA DELGADO; PEREZ CELIA; ALVAREZ, SERGIO E.

Buenos Aires

Workshop; I Reunion del Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares; 2023

GAVE

El melanoma es el cáncer más agresivo de piel y el 50% de estos tumores poseen la mutación BRAFV600E, la cual produce su activación constitutiva crecimiento descontrolado del tumor. Vemurafenib (Vem) es un inhibidor del BRAF mutado, sin embargo el desarrollo de resistencia a éste inhibidor se produce en corto tiempo. Un mecanismo generador de resistencia es la autofagia, esta vía autodegradativa contribuye a la adaptación de las células tumorales al microambiente hostil propio del tumor así como al generado por la terapia farmacológica. La co-terapia de inhibidores de BRAF junto a inhibidores de la autofagia como la cloroquina (Cq) han sido evaluadas demostrando una mayor eficacia en el tratamiento. En este trabajo nosotros estudiamos la influencia de la inhibición de la autofagia tanto en su inicio como en su finalización sobre la generación de resistencia a Vem. Hemos demostrado de manera contundente que la inhibición de la degradación autofagosomal en células de melanoma promueve la liberación de mediadores al medio extracelular que transfieren resistencia a poblaciones tumorales sensibles a Vem. Más aún, la transferencia de resistencia es dependiente tanto de la inducción de la autofagia como de la liberación de microvesículas ya que el uso de spautin-1 (sp-1) o de GW4869 (inhibidor de exosomas) disminuyó la capacidad de los medios condicionados para transferir resistencia a Vem. Por otra parte, células con resistencia adquirida a Vem mostraron un bloqueo en la degradación de los autofagosomas y fueron capaces de incrementar la resistencia a Vem de poblaciones sensibles a través de sus medios condicionados, capacidad que fue reducida solo mediante la utilización de sp-1 o GW pero no con Cq o Bafilomicina. Estos datos en su conjunto indican que la inhibición de la autofagia en su finalización favorece la generación de resistencia a través de la liberación de mediadores solubles y microvesículas que incrementan la resistencia global del melanoma.