La sobre-expresión del ligando de NKG2D MICA en un melanoma humano induce un retardo en el crecimiento tumoral in vivo mediado por células NK

FUERTES, MERCEDES BEATRIZ; MOLINERO, LUCIANA LORENA; GIRART, MARÍA VICTORIA; DOMAICA, CAROLINA INÉS; GARCÍA MINUZZI, MARIANA; FAINBOIM, LEONARDO; RABINOVICH, GABRIEL ADRIÁN; ZWIRNER, NORBERTO WALTER

Mar del Plata

Congreso; 1er Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas / 52a Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2004

Sociedad Argentina de Inmunología y otras Sociedades Biomédicas

En un individuo inmunocompetente, los tumores atraviesan por 3 fases durante su desarrollo (inmunoedición del cáncer): 1) eliminación por el sistema inmune (vigilancia inmunológica), 2) establecimiento de un equilibrio entre las células tumorales sobrevivientes y el sistema inmune, y 3) escape tumoral. Diversas células tumorales expresan ligandos del receptor activador de citotoxicidad NKG2D (expresado por células NK, linfocitos T gd y ab CD8+) a pesar de lo cual progresan en su crecimiento. Entre los ligandos de NKG2D se destaca la proteína integral de membrana MICA que se expresa en diversos tumores, entre otros. Además, la secreción de MICA por clivaje proteolítico parece constituir un mecanismo de escape tumoral. En este contexto, nos planteamos como objetivo estudiar el efecto de la sobre-expresión de MICA sobre la respuesta inmune anti-tumoral in vivo mediada por células NK. Se clonó el cDNA de MICA en el plásmido pCIneo y se produjeron transfectantes estables del melanoma humano IIB-MEL-LES (expresa muy bajos niveles endógenos de MICA y resiste la lisis por células NK). Se obtuvieron 3 clones que expresan altos niveles de MICA en superficie, con los que se desafiaron ratones nude por vía s.c. Se evaluó el crecimiento tumoral y sobrevida de los animales. El grupo control (n=12) tuvo una sobrevida de 54,5 ± 10,6 días, mientras que el grupo de animales desafiado con melanomas que sobre-expresan MICA (n=18) tuvo una sobrevida de 78,1 ± 11,0 días (p < 0,01). Esto indica que la sobre-expresión de MICA potencia la citotoxicidad de células NK contra los tumores y retarda el crecimiento de tumores in vivo en ratones nude. Los tumores recuperados de los animales conservaron la expresión de MICA en superficie, por lo que la supresión de su expresión en superficie por clivaje proteolítico no parece ser un mecanismo de escape tumoral en este modelo. Concluimos que la sobre-expresión por transfección estable de MICA en células de melanomas humanos favorece la vigilancia inmunológica por células NK, retardando el crecimiento tumoral. La estrategia basada en la modulación de la expresión de MICA en células tumorales podría ser una novedosa inmunoterapia anti-tumoral que facilita el rechazo de las células tumorales.