SPARC induce la expresión de COX-2 y la expansión de células mieloides supresoras en cáncer de mama

GÜTTLEIN, LEANDRO; SPALLANZANI, RAÚL GERMÁN; BENEDETTI, LORENA; SALVATIERRA, EDGARDO; ROTONDARO, CECILIA; LLERA, ANDREA SABINA; ZWIRNER, NORBERTO WALTER; PODHAJCER, OSVALDO

Mar del Plata

Congreso; 59a Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

SPARC es una glicoproteína extracelular que se expresa en tejidos con alta tasa de remodelación, injuria y cáncer, regulando múltiples funciones celulares. En trabajos anteriores demostramos que su silenciamiento en la línea celular 4T1 de adenocarcinoma mamario murino, reduce el crecimiento tumoral e inhibe las metástasis pulmonares en ratones BALB/c además de disminuir la expresión de genes inflamatorios como IL-6 y COX-2 en el tumor primario. Se ha demostrado que estos genes median la expansión de células mieloides supresoras (MDSCs, Gr1+CD11b+) y que las mismas promueven la metástasis a través de la inmunosupresión y la formación de nichos pre-metastásicos. Nuestro objetivo es evaluar la contribución de SPARC expresado por el epitelio tumoral de cáncer de mama a la expansión de MDSCs así como identificar los mediadores moleculares de esta función. En primer lugar, comparamos el porcentaje de células Gr1+CD11b+ en ratones BALB/c portadores de tumores 4T1 parentales y con silenciamiento de SPARC mediante citometría de flujo. En segundo lugar, cuantificamos la expresión del ARNm de COX-2 en esferoides de líneas celulares 4T1 y MCF7 con diferentes niveles de SPARC mediante RT-qPCR. Comprobamos que los animales portadores de tumores 4T1 con silenciamiento de SPARC presentan menores porcentajes de MDSCs en bazo (6,9±3,2 vs. 25,3±2,0 p<0,001), en pulmón (0,7±0,2 vs. 6,2±0,9 p<0,001) y en médula ósea (48,0±6,4% vs. 62,1±5,3 ns). Por otra parte, determinamos que el silenciamiento de SPARC en 4T1 correlaciona con la disminución de la expresión de COX-2, mientras que la sobreexpresión y el agregado exógeno de SPARC en MCF7 y 4T1 aumentan la expresión de la enzima. En conjunto, nuestros resultados sugieren que SPARC expresado por las células malignas de cáncer de mama regula en forma autócrina los niveles de COX-2 y contribuye al aumento sistémico de MDSCs, generando así un ambiente favorable para el escape inmunológico del tumor.