INVESTIGADORES
PERONE Marcelo Javier
congresos y reuniones científicas
Título:
El compuesto A (CpdA) es un novedoso modulador del receptor de glucocorticoides (GR) capaz de inducir la actividad del factor de transcripción (FT) GATA-3
Autor/es:
ANTUNICA NOGUEROL, M; LIBERMAN, AC; FERRAZ DE PAULA, V; CASTRO, CN; DE BOSSCHER, K; GERLO, S; HAEGEMAN, G; PERONE, MJ; ARZT, E
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; LIV Reunion Cientifica de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica. LVII Reunion Anual de la Soc. Argentina de Inmunologia; 2009
Resumen:
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Recientemente
se ha caracterizado un novedoso modulador del GR, CpdA, capaz de actuar de
manera disociada al interferir negativamente con la actividad de FTs (ej. NFkB) que regulan la expresión de genes clave del sistema
inmune, sin inducir la expresión de genes que contienen elementos de respuesta
a GCs. Previamente hemos demostrado que GCs inhiben la actividad
transcripcional de T-bet (Th1) y de GATA-3 (Th2). A diferencia de ello, CpdA
inhibe la actividad transcripcional del primero e induce la del segundo.
Resulta por lo tanto interesante estudiar el efecto de CpdA sobre GATA-3 y cómo
su mecanismo de acción difiere del clásico mediado por GCs.
Estudiamos
la regulación de GATA-3 por CpdA (10-5 M) mediante transfecciones
transientes en la línea celular EL-4 (linfoma T murino) usando los elementos de
respuesta de GATA-3 y regiones promotoras de IL-5 (Th2) nativas y mutadas,
clonados río arriba del gen reportero de la luciferasa. Además, analizamos la
participación de distintas kinasas, utilizando inhibidores específicos de PKA,
JNK y p38 MAPK (H89, SP600125, SB203580) (10-50 uM), sobre la actividad de
GATA-3. El grado de fosforilación y expresión de GATA-3 y p38 MAPK se
analizaron por inmunoprecipitación y Western Blot y la secreción de citoquinas
por ELISA.
Observamos que CpdA aumenta la actividad
transcripional de GATA-3 inducida por AMPc (500 uM) sobre sus elementos de
repuesta (150%, p<0.01) y sobre el promotor de IL-5 (314%, p<0.01), al
tiempo que estimula la secreción de esta citoquina (197%, p<0.01).
Demostramos que CpdA induce fuertemente la fosforilación de p38 MAPK, la cual a
su vez induce la actividad transcripcional de GATA-3. Datos preliminares muestran
que, mediante esta vía, CpdA induciría la fosforilación de GATA-3 aumentando
así su actividad transcripcional. Por lo tanto, CpdA favorecería una respuesta
Th2. Estos resultados demuestran el potencial de CpdA como droga
anti-inflamatoria.