Diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de esfingosina quinasa 2 con actividad antiinflamatoria

VETTORAZZI M; TOSSO R.; ANDUJAR S; ENRIZ R

Congreso; 5º Reunión Internacional de Ciencias Farmaceuticas (RICiFa), 50º Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2018

Se ha sugerido que los inhibidores de Esfingosina quinasa II (SphK2) pueden tener utilidad terapéutica en enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes. Sin embargo, a pesar de estos avances, aún queda mucho por conocer acerca de los papeles fisiológicos y patológicos de esta isoenzima. Para entender mejor las funciones de SphK2 en enfermedades autoinmune/inflamatorias, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de SphK2 con selectividad sobre SphK1. A diferencia de lo que ocurre con SphK1, para el cual se ha desarrollado un gran número de inhibidores, se han descrito muy pocos inhibidores potentes de SphK2 y la mayoría de ellos solo muestran una actividad moderada contra SphK2.En este trabajo presentamos el diseño y la síntesis de nuevos inhibidores de SphK2 con nuevos andamiajes estructurales. Estos compuestos se diseñaron a partir de un estudio de modelado molecular, en el que se tuvieron en cuenta las interacciones moleculares que estabilizan los diferentes complejos. Mediante síntesis orgánica se obtuvo una serie de varios compuestos con actividades inhibidoras significativas, resultando particularmente interesante 7-bromo-2- (2-feniletil) -2,3,4,5-tetrahidro-1,4- epoxinafto [1,2-b] azepina, que es un inhibidor específico de SphK2, no ejerce ningún efecto citotóxico y tiene un potente efecto antiinflamatorio. Se encontró que este compuesto inhibe la adhesión de las células mononucleares al endotelio disfuncional sin afectar marcadamente las interacciones entre los neutrófilos y las células endoteliales. La información obtenida de nuestro estudio teórico y experimental puede ser sumamente útil en la búsqueda de nuevos inhibidores de SphK2 que desempeñan un papel destacado en diferentes enfermedades, especialmente en trastornos inflamatorios y cardiovasculares.