EFICACIA ANTITUMORAL Y MECANISMO DE ACCIÓN DE UN DERIVADO DE PENICILINA EN CÉLULAS DE MELANOMA CON DIFERENTE SENSIBILIDAD A INHIBIDORES DE BRAF

SOFIA V. BAJICOFF; ELIZABETH BARRIONUEVO; PATRICIA G. CORNIER; CARINA M.L. DELPICCOLO; ERNESTO G. MATA; VIVIANA C. BLANK; LEONOR P. ROGUIN

Jornada; XXXV JORNADAS MULTIDISCIPLINARIAS DE ONCOLOGÍA; 2022

Previamente demostramos que el TAP7f, un derivado sintético formado por un anillopenicilánico unido al dipéptido Leu-Phe a través de un grupo triazol, se comporta como unagente antitumoral con potencial antimetastásico que inhibe la expresión de β-catenina yalgunas proteínas blanco como ciclina D1, c-myc, MMP-2 y MMP-9. Puesto que ha sidoreportado que la vía Wnt/β-catenina podría estar involucrada en los mecanismos deresistencia a inhibidores de BRAF (BRAFi), la posibilidad de bloquear esta vía podría serconsiderada una estrategia para mejorar la respuesta de células resistentes altratamiento. En este trabajo, examinamos el mecanismo de acción del TAP7f en célulasde melanoma sensibles (A375, BRAF V600E ) y más resistentes (SB2, NRAS Q61K ) a BRAFi.Cuando se determinó la potencia citotóxica del TAP7f en estas líneas, se obtuvieronvalores de IC 50 de 10.0 ± 1 µM y 9.0 ± 3 µM en las células A375 y SB2, respectivamente(72 h, n=3). Además, se obtuvieron valores de IC 50 de of 7.7 ± 0.5 nM y 2.1 ± 0.9 nM paradabrafenib (D, BRAFi) y Trametinib (T, MEKi) en las células A375, mientras que lascélulas SB2 fueron más resistentes a ambos inhibidores (IC 50 D: > 30 µM; IC 50 T: > 20nM). Por ensayos de Western Blot se observó que el TAP7f (20 µM) redujo los niveles deexpresión de β-catenina 67.5 ± 0.6 % y 59.1 ± 0.1 % en células A375 y SB2,respectivamente, después de 24 h de incubación. Asimismo, el compuesto incrementó,en ambas líneas celulares, los niveles de fosforilación de β-catenina en los residuos deSer 33/37, involucrados en la degradación de β-catenina. Cuando las células A375 y SB2fueron incubadas con el TAP7f en presencia de MG132, un inhibidor de proteasoma, elefecto inhibitorio del TAP7f sobre los niveles de expresión de β-catenina fuesignificativamente revertido. En conclusión, nuestros resultados sugieren que el TAP7fdisminuye los niveles de expresión de β-catenina promoviendo su degradación víaproteasoma en líneas de melanoma con diferente perfil genético y sensibilidad a BRAFi.Este efecto nos alienta a continuar estudiando el mecanismo de acción del TAP7f comoun agente promisorio para el tratamiento de células resistentes a inhibidores de BRAF.