Búsqueda de nuevos inhibidores de la Poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG), asistido por computadora, como potenciales drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas

CARAM FRANCO; ALBERCA LUCAS NICOLAS; BELLERA CAROLINA; TALEVI ALAN

Simposio; XIX Simposio Internacional sobre Enfermedades Desatendidas; 2019

La poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) está involucradaen múltiples procesos de reparación genómica, regulaciónde la transcripción y apoptosis. Se sospecha que la enzimaPARG de los hospedadores es esencial para que el Tripanosoma Cruzi pueda llevar a cabo la infección. Esto ha sidodemostrado tanto mediante experimentos de inhibición ysilenciamiento de la enzima humana PARG (huPARG comocon inhibidores conocidos de la enzima y líneas celularesshut up, donde se observó que las infecciones disminuyeron marcadamente1. Estas condiciones hacen que la huPARG se postule como un potencial nuevo blanco para la búsqueda de tratamientos para la enfermedad de Chagas.Nuestro objetivo es desarrollar modelos computacionales, mediante el uso de herramientas de aprendizaje automático supervisado, capaces de identificar nuevos inhibidores de la huPARG, y subsecuentes aplicaciones en campañas de cribado virtual. Hemos compilado una base de datos de moléculas testeadas contra huPARG. A partir de la misma, mediante el uso de semi-correlaciones y selección de variables basada en exploración de subespacios aleatorios2, hemos inferido 1000 modelos clasificatorios capaces de reconocer nuevos inhibidores. Estos fueron validados por una campaña de cribado retrospectivo, mediante la siembra de un pequeño número de inhibidores conocidos, en un grannúmero de señuelos obtenidos mediante la aplicación de la aplicación Enhanced Directory Of Useful Decoys (DUD-e). Se estimaron diversas métricas de enriquecimiento (área bajo la curva Característica Operativa del Receptor - AUROC, factor de enriquecimiento -EF- y BEDROC)3 y se ensayaron diferentes esquemas de aprendizaje por ensamblado. El mejor ensamble fue aplicado en una campaña prospectiva de cribado virtual de la base DrugBank v.5.1.0, estimando el valor positivo predictivo (PPV) para cada uno de los compuestos.Se obtuvieron modelos individuales de buen desempeño (los tres mejores modelos obtuvieron AUROCs superiores a 0,880 en la campaña de cribado retrospectiva. Sin embargo, el ensamble de los 21 mejores modelos mediante aplicación del operador MIN a los scores de los modelos individuales (MIN-21) mejoró muy significativamente las métricas de enriquecimiento: AUROC de 0,98, EF1% de 51% y BEDROC de 0,86. Por este motivo fue utilizada para cribar la base de datos online DRUGBANK v.5.1.0.