ANÁLISIS QSAR SOBRE LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD MUTAGÉNICA POR DERIVADOS DE ANTOCIANINAS?

SZEWCZUK, NICOLAS ALEJANDRO; DUCHOWICZ, PABLO ROMÁN; POMILIO, ALICIA BEATRIZ

La Plata

Congreso; XXII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica: XXII CAFQI; 2021

IntroducciónLos compuestos flavonoides modulan la actividad enzimática del citocromo P450 3A4 e inhiben la actividad mutagénica de las células de mamíferos, evitando la activación de carcinógenos y el daño del ADN celular. El presente trabajo tiene como objetivo el desarrollo de sistemas QSAR novedosos, sencillos y fácilmente interpretables para evaluar una serie de derivados de antocianinas como inhibidores de CYP3A4 mediante el análisis y comparación de los valores experimentales de la constante de inhibición (Ki) de CYP3A4 con aquellos obtenidos mediante modelos predictivos. Se establecen modelos QSAR de regresión lineal univariable para predecir la actividad inhibidora de P450 3A4 en un conjunto molecular compuesto por 16 antocianinas. Los modelos así establecidos se comparan posteriormente con los modelos 3D-QSAR reportados.ResultadosLas 16 moléculas de antocianinas se dividen en un conjunto de entrenamiento (12 compuestos, 75%) para el ajuste del modelo y un conjunto de prueba (4 compuestos, 25%) para la validación del mismo. A partir del grupo de 47.117 descriptores linealmente independientes, se identifican primero diferentes modelos de regresión lineal de una sola variable, mediante la búsqueda de los valores más pequeños del parámetro de error de la raíz cuadrada media (RMS) en el conjunto de entrenamiento. Después de este paso de optimización inicial, se consideran diferentes criterios de evaluación del modelo para seleccionar el mejor modelo lineal, como el valor RMS en el conjunto de prueba, los resultados de la validación cruzada, el número de compuestos atípicos y otras estrategias de validación teóricas. La partición aleatoria del conjunto de datos1 conduce a un modelo QSAR de un descriptor (R2cal=0.97, RMScal=0.07, R2val=0.98, RMSval=0.10), mientras que la utilización del Método de Subconjuntos Equilibrados (BSM) brinda un nuevo modelo de 1 descriptor (R2cal=0.99, RMScal=0.05, R2val=0.98, RMSval=0.09).Los resultados QSAR sobre la inhibición del citocromo P450 3A4 por derivados de antocianina se comparan bastante bien con los modelos 3D-QSAR propuestos1, en donde se establecen modelos CoMFA (Análisis Comparativo de Campos Moleculares) y CoMSIA (Análisis Comparativo de Semejanza Molecular).ConclusionesEl análisis de 102.260 descriptores moleculares no conformacionales, a través de modelos de regresión lineal univariable, provee mejores resultados predictivos en el conjunto de pruebas en comparación a resultados obtenidos a través de técnicas más sofisticadas, como CoMSIA y CoMFA. El modelo propuesto proporciona una guía QSAR prospectiva para la búsqueda de nuevos derivados de antocianinas que posean una actividad mutagénica predicha alta o baja.Agradecimientos. - A CONICET, UNLP y UBA por subsidios e infraestructura. N.A.S. agradece a CONICET por Beca Interna Doctoral.