Análisis Computacional de Extractos Naturales con Actividad Inhibitoria en Venenos de Serpientes del NEA

GÓMEZ CHÁVEZ JOSÉ LEONARDO; ANGELINA, EMILIO L.; PERUCHENA, NÉLIDA MARÍA

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica 2021; 2021

Los accidentes ofídicos son un grave problema para la salud pública en nuestro país, y en las regiones del NEA y NOA son causados principalmente por especies del género Bothrops. Muchos de los efectos sistémicos causados por el veneno de estas serpientes es atribuido a las fosfolipasas A2 (PLA2) [1] lo que las posiciona como un blanco interesante para la búsqueda de nuevos inhibidores que complementen el tratamiento con sueros antiofídicos.Las plantas se han posicionado como un punto de partida interesante en la búsqueda de soluciones a problemáticas asociadas a la salud al ser una fuente de materia prima que cuenta con una gran variedad de metabolitos secundarios con un alto grado de diversidad estructural y que en muchos casos son altamente bioactivos. Bajo esta premisa se han aislado una serie de flavonoides glicosilados (FGs) a partir de extractos de Nectandra angustifolia y Cissampelos pareira que han presentado actividad inhibitoria del veneno de Bothrops diporus (Bd) [2,3]. En este estudio computacional se modeló por homología la PLA2 de Bd, se determinaron los posibles sitios y modos de unión de la serie de FGs y se analizaron las interacciones intermoleculares clave PLA2-FGs. La PLA2 monomérica (m-PLA2) de Bd fue modelada empleando como moldes las PLA2 de B. jararacuzzu monomerica (1UMV) y humana (1DCY), y refinada mediante dinámicas moleculares (DM). Para predecir el modo de unión de los FGs se realizaron cálculos de docking conformacional seguidos de simulaciones de DM para evaluar su estabilidad relativa. En todos los casos la unión más estable se establece en el sitio catalítico de la enzima. El análisis de densidad electrónica (DE) sobre los complejos más estables permitió detectar interacciones claves dejando en evidencia el efecto de la glicosilación de la quercetina en la unión a m-PLA2. Se detectaron dos posibles modos de unión, sugar-driven (SD) y flavonoid-driven (FD), según si la parte glicón o aglicón es la más importante para el anclaje del ligando, respectivamente.Debido a que la PLA2 en el veneno de Bd se encuentra mayormente en forma dimérica (d-PLA2), también se construyó un modelo de d-PLA2, empleando como molde la estructura 1Z76 de Bothrops jararacussu. El docking ciego sobre toda la superficie del dímero reveló un nuevo sitio de unión en la interfaz entre ambos monómeros, con posibilidad de alojar ligandos más voluminosos que el sitio catalítico [4]. Los FGs presentaron uniones estables en ambos sitios y las dinámicas de los complejos arrojan resultados prometedores. Los resultados obtenidos en este estudio resaltan la importancia de los productos naturales en el desarrollo de tratamientos complementarios ante los accidente ofídicos y abren un escenario interesante para seguir explorando la actividad inhibitoria de los FGs sobre la PLA2 de Bd.Referencia1-Meier, J. & White, J. (Eds). CRC Handbook of Clinical Toxicology of Animal Venoms andPoisons. (CRC Press Inc, 1995).2-Ricciardi Verrastro B et al. (2018) The effects of Cissampelos pareira extract on envenomation induced by Bothrops diporus snake venom. J Ethnopharmacol., 212:36-42. 3-Ferrini L et al. (2021) Anti-inflammatory activity of Nectandra angustifolia (Laurel Amarillo) ethanolic extract. J Ethnopharmacol., 272:113937. doi: 10.1016/j.jep.2021.113937.4- Kumar R, et al. (2017) Exploring the Binding Mechanism of Flavonoid Quercetin to Phospholipase A2: Fluorescence Spectroscopy and Computational Approach. Eur Exp Biol., 7:33. doi: 10.21767/2248-9215.100033