DRUG REPURPOSING FOR THE TREATMENT OF DRAVET SYNDROME: IN SILICO SEARCH FOR SELECTIVE NAV1.2 BLOCKERS​

FALLICO, MAXIMILIANO; PRADA GORI, DENIS NIHUEN; ENRIQUE, NICOLAS; ALBERCA, LUCAS NICOLAS; MARTIN, PEDRO; GAVERNET, LUCIANA; TALEVI, ALAN

Simposio; Simposio LATBRAIN 2022: ?Estado actual y retos de las investigaciones en Latino América de las Enfermedades Neurodegenerativas y Epilepsia¨; 2022

El síndrome de Dravet es un trastorno epiléptico genético que comienza en el primer año de vida. Esta epilepsia rara se asocia en el 80% de los casos con mutaciones de pérdida de función en los canales de sodio Nav1.1. El objetivo de este trabajo es identificar compuestos que inhiban selectivamente la isoforma Nav1.2 (presente en las neuronas excitatorias) sin inhibir Nav1.1, como posible tratamiento farmacológico para Dravet. Para ello, hemos utilizado una combinación de modelos basados en ligandos y modelos in silico basados en estructuras. Se recopilaron dos conjuntos de datos de compuestos previamente evaluados contra Nav1.1 y Nav1.2, respectivamente, de la literatura. Después de la curación de datos, se conservaron 91 y 167 compuestos evaluados contra Nav1.1 y Nav1.2, respectivamente. Se construyeron clasificadores lineales basados en la combinación de características de los descriptores moleculares de Mordred; se generaron 2000 y 4000 modelos para identificar agentes bloqueadores de Nav1.1 y Nav1.2, respectivamente. Los conjuntos de modelos se obtuvieron selectivamente utilizando el área bajo la curva ROC en proyecciones retrospectivas como parámetro de selección. Utilizando el operador MÍNIMO, se combinaron los 12 mejores modelos para Nav1.1 y los 11 mejores modelos para Nav1.2. Se realizó una proyección prospectiva en las bases de datos DrugBank y Drug Repurposing Hub. Con el objetivo de obtener agentes bloqueadores selectivos, los compuestos seleccionados como bloqueadores de Nav1.2 fueron posteriormente evaluados por el conjunto de modelos de Nav1.1, utilizados aquí como anti-diana. Entre los resultados obtenidos, se adquirieron 2 compuestos y se sometieron a validación experimental mediante ensayos de patch clamp. Ambos han demostrado inhibir el canal NaV1.2 mediante la estabilización de su estado inactivado a concentraciones de 10 µM o inferiores. Estos resultados experimentales parciales parecen confirmar la predictividad de nuestros modelos basados en ligandos.