INTERACCIONES DE DERIVADOS DE 1,2,3-TRIAZOLES COCRISTALIZADOS CON PROTEINAS: UN ENFOQUE DE MINERÍA DE DATOS GEOMÉTRICOS

RENZO CARLUCCI; MARÍA NATALIA LISA; GUILLERMO R. LABADIE

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

El diseño racional y el desarrollo de moléculas pequeñas son áreas dinámicas importantesen el descubrimiento de fármacos. Recientemente, el 1,2,3-triazol (123T) se ha vuelto un grupofuncional atractivo para ser incorporado en candidatos a fármacos. Sin embargo, a pesar delamplio uso de la química click para preparar numerosos 123Ts (22588 registros ChEMBl), haypocos fármacos en el mercado que lleven el anillo de 123T como subestructura (5 registrosDrugBank). En particular, sólo el fármaco Rufinamida se encuentran en el mercado, posee un123T-1,4-disustituido en su estructura y es comercializado bajo los nombres Banzel® o Inovelon®.Con el fin de determinar el valor real de los 123Ts en el desarrollo de nuevas moléculasinteractivas, decidimos examinar las interacciones no covalentes entre el anillo de 123T y losaminoácidos (AA) presentes en co-cristales proteína-ligando analizando sus estructurascristalográficas mediante un enfoque geométrico. Para ello, construimos una base de datos noredundante de 273 PDB IDs a partir de las estructuras disponibles de co-cristales proteínaligando derivado de 123T, en la web del Protein Data Bank (RCSB PDB). A continuación,utilizando la plataforma web Protein Ligand Interaction Profiler (PLIP),1 buscamos determinar silos 123T han servido principalmente como meros conectores entre farmacóforos, o si podríanconsiderarse un grupo interactivo en sí mismo. Luego, extrajimos manualmente los descriptoresgeométricos de las interacciones entre los anillos de 123Ts 1,4-disustituidos y residuos de AA enproteínas. Por último, analizamos las interacciones encontradas (333 entradas únicas) paracomprender el potencial de interacción de los anillos 123Ts con las proteínas. Encontramosinteracciones de tipo Puente de hidrógeno (117 entradas), Puente de agua (135 entradas) eInteracciones π (80 entradas).El presente estudio logra evidenciar que los 123Ts 1,4-disustituidos participan endiferentes tipos de interacciones con AAs en co-cristales proteína-ligando. Dichas interaccionescontribuirían a la estabilidad de los complejos cocristalizados. Esto constituye al anillo de 123T1,4 disustituido como una estructura valiosa a la hora de diseñar nuevos fármacos dada suprevalencia en interacciones con proteínas blanco, sumado a su capacidad de conectarfragmentos de interés.