Síntesis, caracterización y cinética liberación in vitro de nanopartículas lipídicas conteniendo carbamazepina

SCIOLI MONTOTO, SEBASTIÁN; ISLAN, GERMAN; RUIZ, MARÍA ESPERANZA; CASTRO, GUILLERMO RAÚL

CORDOBA

Congreso; VI Congreso Iberoamericano de Ciencias Farmacéuticas, XLVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental y III Congreso Sudamericano de Biofarmacia y Farmacocinética; 2015

SAFE-COIFFA-BFFC

La epilepsia es el trastorno neurológico crónico grave más común, cuyo tratamiento principal es sintomático: se inhiben las convulsiones por la administración de fármacos anticonvulsivos (FAC). Debido a las restricciones para el ingreso al sistema nervioso central (SNC) impuestas por la barrera hematoencefálica, se requieren elevadas dosis de FAC para lograr niveles efectivos en SNC, lo que ocasiona severos efectos adversos. Adicionalmente, se ha postulado que el motivo por el que muchos pacientes no responden al tratamiento sería la presencia de transportadores de eflujo (P-gp, BCRP) a nivel de la BHE, que atentarían contra la biodisponibilidad (BD) cerebral de los FAC. El objetivo de este trabajo fue encapsular el FAC Carbamazepina (CBZ) en nanopartículas sólidas lipídicas (SLN) y transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC), biodegradables y no tóxicas, para obtener sistemas de liberación controlada, capaces de mejorar la distribución y aumentar la exposición cerebral al fármaco. La síntesis de los nanosistemas se realizó por la técnica de emulsificación por ultrasonicación, para lo cual la fase lipídica (0,4 g de estearil estearato) se calentó en baño de agua por encima de su punto de fusión (60ºC), luego de lo cual se agregaron 5mg de CBZ (en el caso de los NLC, se agregaron 12 μl de triglicéridos de ácido caprínico y caprílico). Luego de 30 min, 20 ml de una solución termostatizada al 3% p/v de poloxamer 188 fueron adicionados sobre la fase lipídica, e inmediatamente la mezcla fue sometida a ultrasonicación por 50 min. El procedimiento se repitió agregando la droga previamente disuelta en 50 μl de DMSO. La eficiencia de encapsulación (%EE) se determinó por diferencia entre la cantidad inicial de CBZ adicionada y la cantidad remanente en el sobrenadante luego de la separación de las nanopartículas (filtración por membranas de 10 kDa). Los ensayos de liberación se realizaron en el aparto 2 USP, con 500 ml de KH2PO4 pH 6.8 como medio de disolución, y colocando 5ml de cada formulación en una membrana de diálisis (10 kDa). Se tomaron muestras a diferentes tiempos, y el contenido de CBZ se determinó espectrofotometricamente a 284 nm. Las nanopartículas fueron observadas por microscopía de transmisión electrónica (TEM) y de fuerza atómica (AFM).Las cuatro formulaciones desarrolladas presentaron un elevado %EE en el rango de 82.8 a 93.8%. Los porcentajes liberados in vitro fueron entre 29.5-45.3% y 50.8-78.5%, a las 2 y 6 hs respectivamente, alcanzando entre 70.3-99.6% a las 24 hs. El análisis de las imágenes permitió determinar un tamaño de partícula promedio entre 50-200 nm. En conclusión, se desarrollaron nanosistemas que logran encapsular eficientemente CBZ y liberarla en forma controlada, con un tamaño de partícula adecuado para la permeación a través de la BHE con mínimas pérdidas sistémicas. A futuro, se estudiará la permeación in vitro en cultivos celulares como así también la actividad anticonvulsiva in vivo en modelos animales.