IL-6 secretada por astrocitos infectados por Brucella abortus induce la muerte de neuronas a través de la activación bystander de la microglía

JULIA RODRÍGUEZ; JULIA DE SANTIS ARÉVALO; ARIADNA M. FIORILLO; ANA M. RODRÍGUEZ; GUILLERMO H. GIAMBARTOLOMEI

Jornada; Primera Jornada de Incentivo a las Vocaciones Científicas del Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo (INIGEM, UBA-CONICET); 2022

Instituto de Inmunología, Genética y Metabolismo (INIGEM, UBA-CONICET)

La infección del sistema nervioso central por Brucella spp genera una enfermedad inflamatoria denominada neurobrucelosis. Resultados previos de nuestro laboratorio demostraron que astrocitos y microglía se activan por la infección con B. abortus, induciendo la secreción de varios mediadores inflamatorios. Además, demostramos que la microglía infectada con B. abortus induce la muerte de neuronas a través de fagocitosis primaria. El objetivo de este trabajo fue investigar si mediadores solubles secretados por astrocitos infectados modifican la actividad de la microglía no infectada y sus consecuencias en la viabilidad neuronal. Para esto, cultivos primarios de astrocitos murinos fueron infectados o no con B. abortus por 24 h. Luego, los sobrenadantes fueron filtrados y utilizados para estimular co-cultivos primarios murinos de neuronas-microglía durante 48 h. El tratamiento de co-cultivos con sobrenadantes de astrocitos infectados causó una disminución en la densidad neuronal respecto al control sin estimular y al tratado con sobrenadantes de astrocitos no infectados (evaluada por microscopía de fluorescencia, p<0.005). Además, fueron capaces de inducir un estado inflamatorio en la microglía, aumentando su proliferación (p<0.05), secreción de TNF-α (medido por ELISA, p<0.005) y su actividad fagocítica (evaluada por ensayos de fagocitosis con E. coli y con beads fluorescentes, p<0.005). Para determinar posibles mediadores involucrados, usamos anticuerpos monoclonales para neutralizar TNF-α e IL-6. La neutralización de IL-6, pero no de TNF-α, previno la pérdida neuronal en los co-cultivos (p<0.05). La neutralización de IL-6 no alteró la proliferación ni la secreción de TNF-α (p>0.05), pero sí disminuyó la actividad fagocítica (p<0.05) de la microglía. En conclusión, nuestros resultados indican que la IL-6 producida por astrocitos infectados actúa como inmunomodulador de la microglía, induciendo su activación y la muerte de neuronas por fagocitosis primaria, sugiriendo su relevancia en la neuropatología causada por Brucella spp.