Campaña de descubrimiento de moléculas diana-dirigidas contra SARS-CoV2

MARTÍN FLÓ; SANTIAGO RUATTA; ANDREA MEDEIROS; VIRGINIA LÓPEZ; KAREN PERELMUTER; MARCELO INSERTI; FRANCA LORENZELLI; GLORIA SERRA; GRACIELA MAHLER; CAMILA IRABUENA; LAURA SCARONE; MICAELA MARCO; LUCÍA OTERO; SANTIAGO ROSTÁN; EDUARDO MANTA; GUZMÁN ÁLVAREZ; ELENA AGUILERA; ÁNGEL ROMERO; FERNANDA MELIÁN GARCÍA; MARCOS COUTO; HUGO CERECETTO; WILLIAMS PORCAL; MARIANA BONILLA; MARIELA BOLATTI-FOGOLÍN; LÁSZLÓ SZILÁGYI; ALBERCA, LUCAS N.; GORI, DENIS N. PRADA; LLANOS, MANUEL A.; SANTIAGO RODRÍGUEZ; GANTNER, MELISA E.; GAVERNET, LUCIANA; BELLERA, CAROLINA L.; TALEVI, ALAN; SOONJU PARK; NAKYUNG LEE; SOOYOUNG BYUN; PAUL PARK KYUHO; DAVID SHUM; MARCELO COMINI

Congreso; Congreso interdisciplinario COVID 19, pandemia y pospandemia; 2022

La actual pandemia causada por SARS-CoV-2 puso en evidencia la necesidad imperiosa de contar con fárma-cos antivirales que contribuyan a mitigar las consecuencias fatales de las infecciones respiratorias agudas. Elgenoma de SARS-CoV-2 codifica para dos proteasas de cisteína (MPro: endopeptidasa con plegamiento tipoquimotripsina, y PLPro: proteasa tipo papaína) que son indispensables para la replicación del virus y/o sub-vertir la respuesta inmune del huésped.Este proyecto multi-institucional y -disciplinario tuvo por objetivo la identificación de compuestos con activi-dad inhibitoria contra MPro y SARS-CoV2 a partir de una quimioteca generada por contribuciones de las insti-tuciones participantes. Se aplicaron las siguientes estrategias de cribado: i) in silico (extendidas a quimiotecasde fármacos) complementada con la validación experimental de los hits y ii) dirigido a inhibidores mecanísti-cos. Se identificaron 122 hits de MPro (IC50 MPro ≤25 μM) de un total de 457 moléculas analizadas (tasa depositividad del 29%), los cuales incluyen compuestos pertenecientes a 8 familias diferentes y varios singletons(incluyendo fármacos de reposicionamiento). Los análisis de relación estructura-actividad permitieron identi-ficar los determinantes moleculares responsables de la inhibición enzimática. Ciertos inhibidores mecanísticosde la MPro inhibieron también a la PLPro. La mayoría de los compuestos (77%) presentaron baja citotoxicidadcontra células de epitelio pulmonar o intestinal humano (CC50 >100-200 μM).A la fecha se estudió la actividad anti-viral de 96 de los 122 hits de MPro. De 37 moléculas que afectaron lareplicación de SARS-CoV2 (cepa Wuhan) en células de mamífero, 24 de ellas lo lograron a concentracionescomparables o inferiores a las de los fármacos control: Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina (IC50 = 10-14 μM).Para gran parte de los inhibidores mecanísticos se observó una buena correlación entre inhibición del blancomolecular y actividad anti-viral.Estos resultados sientan las bases para la optimización bio-guiada de inhibidores de las proteasas de SARS-CoV2.