INVESTIGADORES
FRECHTEL Gustavo Daniel
congresos y reuniones científicas
Título:
Mecanismos de regulación del gen TLR4 a nivel de su RNAmensajero; estudio funcional del polimorfismo TLR4 +3725 g/c recientemente asociado a disminución del índice de masa corporal en la población de buenos aires.
Autor/es:
IGLESIAS MOLLI, ANDREA; MUZZIO, DAMIÁN; CORNALEA, GISELA; TELLECHEA, MARIANA; BUGATTO, VANINA; FRECHTEL, GUSTAVO D; TAVERNA, MARIANO; CERRONE, GLORIA
Lugar:
CABA
Reunión:
Congreso; Congreso Internacional del hospital de Clínicas; 2012
Resumen:
Objetivos: El gen del receptor de lipopolisacáridos, TLR4 (Toll-
Like Receptor 4), juega un rol clave en la activación de la respuesta
inmune innata. La pérdida de su función previene la obesidad inducida
por dieta y la insulino resistencia. Teniendo en cuenta la reciente
descripción de un polimorfismo en la región 3´ no traducida del
mensajero (3?UTR) del TLR4 (+3725G/C) con posibles implicancias
en la regulación de su estabilidad y por ende en la cantidad de proteína
traducida, se realizó un estudio transversal para explorar la
posible asociación entre dicho polimorfismo y distintos indicadores
de insulino-resistencia en individuos sin antecedentes patológicos
conocidos. Material y Métodos Se reclutaron 782 hombres adultos
no emparentados, donantes de sangre en el Departamento de
Hemoterapia del Hospital de Clínicas (UBA), los que fueron sometidos
a exámenes antropométricos y clínicos (peso, talla, circunferencia
de cintura y presión arterial) y bioquímicos (dosajes en ayunas
de lípidos, insulinemia, glucemia, proteína C reactiva, y adiponectinemia),
y genotipificación del polimorfismo +3725G/C por PCRCTPP
(PCR confronting two-pair primers) basado en la especificidad
diferencial de cada primer en función de los distintos alelos). Resultados:
El análisis bioinformático de la región 3´UTR revela una zona
trascendente en la regulación de la expresión del gen, definido por
la presencia de al menos tres sitios conservados de unión a micro-
ARN y cinco sitios ricos en Adenina y Uracilo (AREs), finalmente tanto
la posición como la región vecina del polimorfismo se encuentra sumamente
conservada en mamíferos. Estos resultados in silico indican
que esta región estaría desempeñando un rol significativo en la
estabilidad del ARNm. La frecuencia de genotipos fue: G/G 79,4%
(n=621 ), G/C 18,7% (n=146) y C/C 1,9% (n=15), su distribución respetó
la ley de Hardy-Weinberg (P=0,07). La frecuencia del alelo menor
C fue 11%, semejante a la de otros grupos étnicos caucasianos. La
prevalencia de normopesos (índice de masa corporal menor a 25 kg/
m2) fue mayor en individuos portadores del genotipo C/C (53%), que
en individuos portadores de los genotipos G/G+G/C (23%) (2=7,344,
P=0,007, OR(odds ratio) =0,265 [IC 95% 0,095-0,741]). Para los
portadores del genotipo C/C, en el análisis por ANOVA se ven
significativamente aumentados los niveles del adiponectina
(p=0,025). Conclusiones: El genotipo C/C del polimorfismo +3725G/
C (rs11536889) en el gen del TLR4 ha sido asociado por primera vez
con la disminución en el índice de masa corporal y el aumento de los
niveles de adiponectina. La posible inestabilidad del ARNm del TLR4
debido a la presencia del polimorfismo +3725 C determinaría una
menor expresión de este receptor, definiendo un factor de protección
para el estado inflamatorio subclínico sistémico presente en la
fisiopatogenia de la obesidad y alteraciones metabólicas asociadas.
Dichos resultados son también congruentes con estudios en modelos
animales que muestran que la invalidación de TLR4 previene el
sobrepeso y las alteraciones metabólicas asociadas.