ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO +3725G/C EN EL GEN TLR4 CON DISMINUCIÓN EN EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL Y AUMENTO DE ADIPONECTINA

STEINHARDT, ML TELLECHEA, LA GÓMEZ ROSSO, MF ARANGUREN, F BRITES, GD FRECHTEL, E POSKUS

Buenos Aires

Congreso; 13 Congreso Internacional del Hospital de Clínicas; 2010

Hospital de Clínicas

Objetivos: El gen del receptor de lipopolisacáridos, TLR4 (Toll- Like Receptor 4), juega un rol clave en la activación de la respuesta inmune innata. La pérdida de su función previene la obesidad inducida por dieta y la insulino resistencia. Teniendo en cuenta la reciente descripción de un polimorfismo en la región 3´ no traducida del mensajero (3?UTR) del TLR4 (+3725G/C) con posibles implicancias en la regulación de su estabilidad y por ende en la cantidad de proteína traducida, se realizó un estudio transversal para explorar la posible asociación entre dicho polimorfismo y distintos indicadores de insulino-resistencia en individuos sin antecedentes patológicos conocidos. Material y Métodos Se reclutaron 782 hombres adultos no emparentados, donantes de sangre en el Departamento de Hemoterapia del Hospital de Clínicas (UBA), los que fueron sometidos a exámenes antropométricos y clínicos (peso, talla, circunferencia de cintura y presión arterial) y bioquímicos (dosajes en ayunas de lípidos, insulinemia, glucemia, proteína C reactiva, y adiponectinemia), y genotipificación del polimorfismo +3725G/C por PCRCTPP (PCR confronting two-pair primers) basado en la especificidad diferencial de cada primer en función de los distintos alelos). Resultados: El análisis bioinformático de la región 3´UTR revela una zona trascendente en la regulación de la expresión del gen, definido por la presencia de al menos tres sitios conservados de unión a micro- ARN y cinco sitios ricos en Adenina y Uracilo (AREs), finalmente tanto la posición como la región vecina del polimorfismo se encuentra sumamente conservada en mamíferos. Estos resultados in silico indican que esta región estaría desempeñando un rol significativo en la estabilidad del ARNm. La frecuencia de genotipos fue: G/G 79,4% (n=621 ), G/C 18,7% (n=146) y C/C 1,9% (n=15), su distribución respetó la ley de Hardy-Weinberg (P=0,07). La frecuencia del alelo menor C fue 11%, semejante a la de otros grupos étnicos caucasianos. La prevalencia de normopesos (índice de masa corporal menor a 25 kg/ m2) fue mayor en individuos portadores del genotipo C/C (53%), que en individuos portadores de los genotipos G/G+G/C (23%) (÷2=7,344, P=0,007, OR(odds ratio) =0,265 [IC 95% 0,095-0,741]). Para los portadores del genotipo C/C, en el análisis por ANOVA se ven significativamente aumentados los niveles del adiponectina (p=0,025). Conclusiones: El genotipo C/C del polimorfismo +3725G/ C (rs11536889) en el gen del TLR4 ha sido asociado por primera vez con la disminución en el índice de masa corporal y el aumento de los niveles de adiponectina. La posible inestabilidad del ARNm del TLR4 debido a la presencia del polimorfismo +3725 C determinaría una menor expresión de este receptor, definiendo un factor de protección para el estado inflamatorio subclínico sistémico presente en la fisiopatogenia de la obesidad y alteraciones metabólicas asociadas. Dichos resultados son también congruentes con estudios en modelos animales que muestran que la invalidación de TLR4 previene el sobrepeso y las alteraciones metabólicas asociadas.