“Oncogenes HER en cáncer de mama: ¿su interacción se asocia con la respuesta al tratamiento?

REAL SEBASTIAN; MANDO PABLO; LAURITO SERGIO; MASUELLI, SOFÍA; ROQUÉ MARÍA

Mendoza

Congreso; 1er Congreso Interuniversitario de I+D+i Mendoza.; 2021

INTRODUCÍON: La medicina de precisión ha puesto en el tapete actual la búsqueda de nuevos biomarcadores que permitan desarrollar tratamientos oncológicos blanco-dirigidos. El proceso de la mesada al paciente es largo, costoso, y no siempre exitoso. En este proyecto buscamos contribuir a los biomarcadores desde otro abordaje: “rescatando” al marcador HER2, ya identificado, que ya cuenta con un bloqueador farmacológico eficaz (Trastuzumab/Pertuzumab), pero que lamentablemente provoca resistencia en el 20% de tumores mamarios primarios y 70% de los metastásicos. Nuestra hipótesis es que esto ocurre, al menos en parte, por el funcionamiento sinérgico de HER2 con los demás integrantes de la familia de 4 oncogenes. Estos receptores son capaces de compensar la inhibición de uno de ellos, formando dímeros entre sí, y generando resistencia. Ante esto, proponemos que cobra importancia tener la información completa del estado de los 4 oncogenes HER de un tumor. Nuestro grupo desarrolló una herramienta molecular (comercializada hoy por MRC-Holland) que permite detectar en una única reacción el número de copias de los 4 HER, basado en la hibridación con sondas múltiples (MLPA). A su vez, mediante digital PCR, permite determinar en qué proporción de células existe co-amplificación de HERs (premio UNCuyo 2017, Accésit Florencio Fiorini 2018, Premio Merck 2019, Laurito et al Oncotarget 2020). Nuestros estudios previos indican que de los tumores HER2+, entre 15-30% presenta co-amplificación con otros HER; análisis de la heterogeneidad tumoral por digital-PCR revelaron que el % de células con co-amplificacion de HERs varía significativamente entre tumores HER2+; y datos in-silico indican que en un contexto HER2+, el oncogen HER3 es un predictor negativo de tiempo de sobrevida (t = –2.54, p = 0.01), y HER4 muestra una tendencia como predictor positivo (t = 1.53, p = 0.1)1. Nuestra siguiente meta es ahora avanzar hacia un estudio clínico y pre-clínico. El presente proyecto involucra, además del IHEM-CONICET-Mendoza, el CEMIC de CABA. OBJETIVO: analizar de forma prospectiva y retrospectiva en 50 tumores mamarios HER2+, la correlación entre la respuesta a Trastuzumab y el número de copias de los 4 oncogenes HER. METODOLOGÍA: Extracción de DNA y RNAm desde core-biopsis de pacientes para lealizar MLPA y RT-MLPA, y determinar el número de copias y la expresión de los 4 oncogenes HER. Correlación estadística entre los niveles de amplificación/expresión de los oncogenes HER, y variables de respuesta al tratamiento (respuesta patológica completa, sobrevida global, y peridodo libre de enfermedad) RESULTADOS PRELIMINARES: actualmente se han recolectado 9 muestras prospectivas y 18 muestras retrospectivas, a las cuales se les extrajo DNA y RNA. Se realizó inicialmente MLPA de estas 27 muestras para analizar los niveles de amplificación de los 4 oncogenes. De estas muestras se confirmó que 25 son HER2+, y se encontró un porcentaje de co-amlpificación similar a la planteada en la puesta a punto e in sílico. Actualmente se están procesando las muestras para determinar explesión por RT-MLPA y realizar la correlación estadística con los datos clínicos.CONCLUSIÓN: El resultados de este proyecto determinará si la respuesta al tratamiento de tumores HER2 está asociada a la co-amplificación y sobreexpresión de los oncogenes HER. El impacto clínico a mediano plazo será poder proponer a los oncogenes HER como biomarcadores predictivos para pacientes con tumores HER2.Creemos que este abordaje permitirá mostrar que la respuesta al tratamiento anti-HER2 mejora, si se consideran estrategias basadas en el estudio de la familia HER completa.