Sensibilidad y resistencia frente a estrategias terapeuticas combinadas en cáncer de mama HER2+

CASTRO A., ; FERNÁNDEZ J., ; VANDERHOEVEN F., ; MONDACA J., ; REDONDO A., ; SANCHEZ A., ; FLAMINI M.

BUENOS AIRES

Congreso; XX Congreso Internacional cancerlogía SAC- II Congreso SAC lacort cáncer en la mujer; 2022

Órgano de la Sociedad Argentina de Cancerología, Asociación Civil

El cáncer de mama (CM) se clasifica en subtipos moleculares de acuerdo a la presencia de receptoreshormonales y del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). Los tumores con amplificacióndel receptor HER2 se caracterizan por ser agresivos y metastásicos asociándose a un mal pronóstico. Losenfoques terapéuticos actuales incluyen fármacos que bloquean la actividad HER2 como trastuzumab (Tz),trastuzumab-emtansine (TDM1) y lapatinib (Lp). Sin embargo, un problema frecuente es la apariciónde resistencias, donde la enfermedad evoluciona a formas más agresivas con probabilidades bajas derecuperación. La búsqueda de marcadores que evalúen respuesta a tratamientos permitirá una mejorselección de las pacientes para las distintas opciones terapéuticas existentes. Además, un enfoque basadoen combinaciones anti-HER2, podría evitar o retrasar la aparición de resistencias.ObjetivoIdentificar marcadores predictivos de respuesta terapéutica y evaluar el efecto de la combinación Tz/TDM1+Lpen la inhibición de la progresión tumoral.MétodologíaHerramientas bioinformáticas fueron empleadas en el análisis de bases de datos públicas. A partir delíneas celulares de CM HER2+, en modelos 2D y 3D, se realizaron ensayos de MTT, migración, adhesión,western blots e inmunofluorescencia. Resultados: Identificamos genes involucrados en la motilidad celular,diferencialmente expresados en células sensibles vs. resistentes a Tz/TDM1. Además, demostramos que lacombinación Tz/TDM1+Lp induce la translocación citoplasma-núcleo de FAK, bloqueando de manera másefectiva los procesos proliferativos y pasos desencadenantes de la invasión como la adhesión y migracióncelular. Paralelamente, la combinación de terapias inhibe la expresión de HER2, Src, FAK y paxilina,proteínas esenciales para la diseminación metastásica.ConclusionesNuestros novedosos resultados permitieron identificar genes targets diferencialmente expresadosen células sensibles y resistentes a Tz/TDM1, prometedores marcadores predictivos de respuestaterapéutica. Además, demostramos que la terapia combinada bloquea la capacidad del subtipoHER2+ de proliferar, adherir y migrar mediante la inhibición y relocalización de proteínas clavesen estos procesos. Estos hallazgos son relevantes desde el punto de vista clínico, ya que conoceranticipadamente la expresión basal de ciertas proteínas permite personalizar la atención médica condecisiones y tratamientos adaptados a cada paciente.