El tratamiento combinado de ácido retinoico con un inhibidor de la quinasa de adhesión focal previene el crecimiento y metástasis de células de cáncer de mama

VANDERHOEVEN F.; .; CASTRO C.; ; MONDACA J.; ; REDONDO A.; ; FERNÁNDEZ J.M.; ; SÁNCHEZ A.M.; ; FLAMINI M.I

BUENOS AIRES

Congreso; XX Congreso Internacional cancerlogía SAC- II Congreso SAC lacort cáncer en la mujer; 2022

Órgano de la Sociedad Argentina de Cancerología, Asociación Civil

El ácido retinoico all-trans (RA), principal metabolito de la vitamina A, regula programas géneticos implicados en el desarrollo y homeostasis, siendo un agente prometedor para el tratamiento y quimioprevención de diferentes neoplasias, incluidas el cáncer de mama (CM). La quinasa de adhesión focal (FAK), es un regulador crucial de la migración celular, y su sobreexpresión está asociada a tumores metastásicos, razón por la cual se han desarrollado inhibidores farmacéuticos (FAKi) para contrarrestar su acción. El objetivo de este trabajo fue evaluar la combinación de RA+FAKi en la inhibición de la progresión tumoral mediante análisis in sílico, in vitro (ensayos de viabilidad, adhesión y migración celular, Western Blot, inmufluorescencia) e in vivo (crecimiento ortotópico tumoral y metástasis experimental a pulmón). Demostramos la sobreexpresión de RARA, SRC y PTK2 (que codifican para RARα, Src y FAK, respectivamente) en todas las células mamarias analizadas. Además, existe un patrón diferente de genes up/down-regulated entre líneas resistentes y sensibles a RA. En líneas de CM resistentes a RA, se observa la modulación de la expresión de genes involucrados en la señalización de la vía Src-FAK luego del tratamiento con RA. En células LM3 de adenocarcinoma mamario murino, el RA y FAKi administrados por separados disminuyeron la viabilidad, adhesión y migración, siendo el efecto mayor cuando se administran combinados. RA y RA+FAKi indujeron la relocalización nuclear de FAK y todos los tratamientos (RA, FAKi y RA+FAKi) disminuyeron su expresión. En el modelo in vivo, RA y FAKi administrados por separado redujeron el crecimiento tumoral pero el tratamiento combinado indujo una inhibición más potente. Además, RA redujo significativamente la metástasis pulmonar de células LM3. Estos resultados indican que la resistencia a RA podría deberse a la desregulación de genes targets de RA, incluidos los que codifican componentes de la vía Src-FAK. Nuestro estudio también demuestra que RA juega un papel esencial en la interrupción del crecimiento tumoral y la diseminación metastásica de células de CM, in vitro e in vivo, al controlar la expresión y localización de FAK. RA+FAKi exacerban estos efectos, lo que sugiere que la sensibilidad a las terapias de RA podría aumentar con la coadministración de FAKi en tumores de CM.