Viejas drogas, nuevos usos: Nuevas perspectivas para el reposicionamiento de fármacos oncológicos y moduladores de la matriz extracelular

VITALE, DAIANA L; ROSALES, PAOLO; ICARDI, ANTONELLA; MORÁN, CANDELA; SEVIC, INA; ALANIZ, LAURA D.

Jornada; Jornada de Jóvenes investigadores de la UNNOBA - 2023; 2023

La resistencia a la quimioterapia es una de las principales causas de reaparición del cáncer. La matriz extracelular (MEC) tumoral contribuye a la farmacorresistencia por un desbalance en la síntesis y degradación de sus componentes, entre ellos el ácido hialurónico (AH). Este se encuentra especialmente acumulado en la MEC tumoral impidiendo la distribución de fármacos e induciendo señales pro-tumorales. El objetivo fue proponer un tratamiento combinado con epirrubicina (EPI) y 4-metilumbeliferona (4MU), fármaco modulador de la síntesis de AH en dos modelos de cáncer de mama, a fin de reducir la resistencia y aumentar la eficacia del tratamiento. Para ello, se realizaron cultivos 3D (esferoides) de células MDA-MB-231 y MCF-7, y luego de 5 días se trataron con EPI, 4MU o EPI + 4MU durante 3 días para completar 8 días de cultivo. Se observó menor viabilidad y mayor apoptosis de las células tumorales tratadas con EPI + 4MU respecto a las condiciones control. Esto se relacionó con una mayor acumulación intracelular de EPI medida por citometría de flujo, y con la disminución en la expresión de bombas de expulsión de EPI (ABCC2 y ABCG2) evaluadas por RT-qPCR. A su vez, el tratamiento con EPI + 4MU redujo el volumen de los esferoides y la capacidad de migración de las células tumorales. Finalmente, la 4MU disminuyó la expresión de la principal sintasa de AH (HAS2) y de su receptor, CD44 por RT-qPCR, así como también se redujeron los niveles de AH en la superficie celular determinado por citometría de flujo. Estos resultados nos indican que el tratamiento con 4MU favorece la remodelación de la MEC tumoral afectando la acumulación de AH, sensibilizando en consecuencia a las células tumorales al tratamiento con EPI y aumentando la eficacia del tratamiento antitumoral.