Dinámica molecular de p-glicoproteína humana MRP1. Interacciones proteína-sustrato y proteína-modulador

A. M. FRACAROLI; D. M. VERA; A. B. PIERINI.

Termas de Rio Hondo, Santiago del Estero

Congreso; XIV Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2005

Asociación Argentina de Investigación en Fisicoquímica (AAIFQ)

La célula ha desarrollado estrategias a lo largo del tiempo para adaptarse y sobrevivir en ambientes en los que abundan sustancias tóxicas. Una de las consecuencias de dicha adaptación, fue el desarrollo de distintos agentes y mecanismos versátiles de defensa tales como un conjunto de proteínas transportadoras de membrana conocido como p-Glicoproteínas tipo ATP-binding cassette (ABC); las cuales actúan como bombas de eflujo regulando la concentración citoplasmática de sustratos lipofílicos.Este mecanismo de defensa conlleva serios problemas en los tratamientos de numerosas enfermedades con antibióticos y otras drogas citotóxicas tales como las utilizadas en las terapias antineoplásicas.Sin embargo, se sabe que este tipo de proteínas reconoce específicamente una amplia variedad de compuestos presentando de este modo resistencia a múltiples drogas. Esto implica que reconocen no sólo drogas para tratamientos específicos (sustratos de la proteína) sino también otras sustancias conocidas como moduladores de MultiDrug Resistance (MDR). Estas últimas poseen el atractivo particular de poder inhibir o regular la extrusión de los sustratos específicos y de esta forma aumentar la efectividad de los mismos.Resulta pues de interés estudiar las características de las interacciones proteína-sustrato, proteína-modulador y evaluar la termodinámica de sus complejos, con el objetivo de asistir en el diseño de nuevos moduladores.En esta presentación discutiremos los resultados obtenidos en el estudio teórico de dinámica molecular y de docking molecular del sistema de transporte de p-Glicoproteína humana MRP1, incluyendo un modulador de actividad conocida (Verapamil) y una familia de moduladores de MDR derivados del núcleo fenilpropiofenona. Los moduladores elegidos poseen un amplio rango de capacidad inhibitoria según determinaciones experimentales recientes.Los estudios se llevaron a cabo con el programa Gromacs 3.2 utilizando los campos de fuerza GROMOS87 y GROMOS96. Previamente se cotejaron los potenciales incluidos en ambos campos de fuerza, por comparación con resultados de estabilidad de confórmeros según AM1, implementado en Gaussian98.Se utilizó como estructura inicial de MRP1, la informada en estudios de homology-modeling. Los clusters iniciales del complejo proteína-ligando utilizados en los cálculos de dinámica molecular, seobtuvieron a través de docking molecular realizado con el programa Autodock 3.0.5.Se encontraron similitudes entre nuestros estudios teóricos y datos experimentales publicados, en cuanto a diferencias en los sitios catalíticos de unión en función del modulador y energías de interacción del complejo proteína-modulador.