MECANISMO ANTI-INFLAMATORIOS DE LA NITRONA5,5-DIMETIL-1-PIRROLINA N-ÓXIDO

MUÑOZ, MARCOS; DELLA VEDOVA, MARÍA CECILIA; RINALDO TOSI, MARTIN; GERMANO, MARÍA JOSE; GÓMEZ MEJIBA, SANDRA; ALVAREZ, SERGIO; ZILI, ZHAI; RAMIREZ, DARIO

Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; LX REUNIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (SAIC); 2015

La activación inflamatoria de los macrófagos tisulares induce sufenotipo inflamatorio (o tipo M1). Estas células M1 son centrales enla patología de muchas enfermedades inflamatorias crónicas (EIC),incluyendo inflamación del tejido adiposo (TA) en obesidad. Labúsqueda de nuevas estructuras líderes basadas en mecanismoses uno de los objetivos fundamentales de la industria farmacéuticapara el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento delas EIC. La nitrona 5,5-dimetil-1-pirrolina N-óxido (DMPO) es uncompuesto que reacciona con radicales libres y por lo tanto losestabiliza para su estudio e in vivo previene las reacciones encadena que conducen a la formación de productos oxidados. Elmodelo de células RAW265.7 activadas con 1 ng/ml LPS es unbuen modelo de inducción de un fenotipo M1 en macrófagos ypara probar nuevas estructuras con potencial anti-inflamatorio.Este proceso es inhibido por tratamiento simultáneo con 50 mMDMPO y ocurre muy temprano en la cascada de señalamientoinducida por LPS. En efecto, DMPO redujo la inducción de genesinflamatorios (iNOS, TNF-a, IL-6, ICAM-1, etc), activición del NF-kB(translocación de p-P65 al núcleo), cascada señalamiento (ERK1/2,JNK-1/2, P38, degradación de IkB), sin embargo, no afectó launión de LPS marcado con AlexaFluor488 a TLR-4 (confocal).Estos datos indican que DMPO inhibe la repuesta inflamatoria alLPS en macrófagos debido a su capacidad para reaccionar conanión radical superóxido, un efecto sobre vías posterior a la uniónde LPS al TLR-4 (eje., unión de moléculas de señalamiento aldominio TIR de TLR-4) u otro anterior a la activación de PKC-d.La dilucidación de este mecanismo permitiría la formulación deestructuras novedosas con potencial antiinflamatorio, pero quepreserven las características del DMPO.