Nano-alendronato dirigido a la pared vascular inflamada en enfermedades cardiovasculares

JEREZ, HORACIO EMANUEL; MORILLA, MARÍA JOSÉ; ROMERO, EDER LILIA

Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Congreso; IV Jornada de Jóvenes Bionanocietíficxs (JoBioN); 2022

El alendronato (ALN) es un bifosfonato nitrogenado con elevada afinidad por la matriz ósea y empleado como agente anti-resortivo en osteoporosis, pero que administrado intravenosamente posee acción antitumoral a través de células mieloides inmunes [1,2]. Por otra parte, la aterosclerosis (AS) es la causa subyacente a las enfermedades cardiovasculares que ocupan los primeros dos lugares en las principales causas de muerte en el mundo. La AS se inicia cuando las lipoproteínas de baja densidad se acumulan en la íntima y activan el endotelio promoviendo el reclutamiento de células inmunes. Los monocitos se diferencian en macrófagos que expresan receptores que median la internalización de lipoproteínas y conduce a la formación de células espumosas (CE), mientras que las células T reconocen antígenos y generan respuestas pro-inflamatorias que contribuyen a la inflamación local [3]. La AS ofrece un contexto anátomopatológico que favorece la extravasación y por lo tanto el targeting pasivo de material nanoparticulado hacia células de la pared vascular enferma, ya que el endotelio presenta grados variables de aumento de permeabilidad [4].En el CIDeN desarrollamos formulaciones estructuralmente sencillas de ALN dirigido a macrófagos en nanoarqueosomas hechos de lípidos polares totales del arquea hiperhalófila Halorobrum tebenquichense [nanoARC(ALN)] y con colesterol [nanoARC-Chol(ALN)][5]. En este trabajo estudiamos los efectos de la incubación de dichas formulaciones sobre células endoteliales primarias de la vena umbilical humana (HUVEC) en un modelo sencillo de pared vascular inflamada mediante el co-cultivo con macrófagos o CE derivadas de monocitos humanos THP-1. Los resultados sugerirían que in vivo, los nanoARC-Chol(ALN) podrían ejercer un potente efecto anti-IL-6 e anti-IL-8 luego de endocitados por las células del endotelio vascular. Este efecto atenuaría la producción de IL-6 y especies reactivas de oxigeno por eventuales macrófagos y CE vecinas acumuladas en la íntima del endotelio inflamado. Remarcablemente, el efecto anti-IL-6 se mantuvo aun cuando CE fueran estimuladas directamente con LPS en el compartimiento basal lo que sugiere que la endocitosis por HUVEC ocurrida en el compartimiento apical tendría un efecto antiinflamatorio a distancia, mas complejo que la mera reducción de la inducción de IL-6 e IL-8. Estos resultados son relevantes porque constituirían nuevos agentes antiinflamatorios completamente diferentes a los clásicos AINEs y corticoides, de potencial uso en múltiples patologías inflamatorias crónicas.