Utilidad de la PCR en tiempo real para el monitoreo de pacientes con leucemia mieloide crónica

PICHON-RIVIERE A,; AUGUSTOVSKI, F; GARCIA MARTÍ, SEBASTIAN; BARDACH, ARIEL; LOPEZ, A; REGUEIRO, A; GLUJOVSKY, D; ARUJ, PATRICIA; CALCAGNO, JI; ALCARAZ A; SOSA V

Documento de evaluación de tecnologías sanitarias - IECS

IECS

Año: 2009 p. 1 - 30

1668-2793

Utilidad de la PCR en tiempo real para el monitoreo de pacientes con leucemia mieloide crónicaContexto clínico La leucemia mieloide crónica (LMC) pertenece al grupo de los síndromes mieloproliferativos crónicos. Tiene una incidencia de 1 a 2 casos cada 100.000 personas por año y representa al 15 por ciento de las leucemias en adultos. El diagnóstico se confirma al demostrar la existencia en médula ósea (MO) del cromosoma Philadelphia (Ph), alteración cromosómica que da como resultado al gen BCR-ABL, el cual genera la producción de una proteína con actividad tirosin cinasa anormal que estaría relacionada con la mielopoyesis desordenada de la enfermedad. Esta alteración se halla en el 95% de los pacientes con LMC.Luego de iniciado el tratamiento, el monitoreo de la enfermedad permite evaluar el grado de respuesta al mismo o bien, detectar tempranamente la recaída del paciente. Se recomienda realizar un control hematológico a los tres meses de iniciado el tratamiento para evaluar la existencia o no de remisión hematológica; de existir ésta se seguirá con estudios citogenéticos y/o de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), según el tipo de tratamiento recibido, cada 3-6 meses para constatar la ausencia de cromosoma Ph (remisión citogenética). De constatarse recaída citogenética y/o hematológica, se deberán realizar cambios terapéuticos. Con las pruebas moleculares cuantitativas, emerge el concepto de remisión molecular (ausencia de transcripción del gen BCR-ABL). Diversos estudios intentaron demostrar la utilidad de cuantificar los niveles de BCR-ABL, como factor predictor de recaída citogenética. La tecnología Existen distintos tipos de pruebas de PCR que pueden clasificarse en: PCR cualitativas o PCR cuantitativas. Dentro de las pruebas de PCR cuantitativas, la más común es la PCR competitiva, en la que se incorpora a la muestra a analizar una cantidad conocida y limitada de nucleótidos. A partir del consumo de estos, nos es permitido estimar la cantidad de ADN en la muestra que presentaba la alteración buscada. La PCR en tiempo real es otro tipo de PCR cuantitativa que detecta y cuantifica la fluorescencia emitida por los productos de PCR que se acumulan durante el proceso de amplificación. La misma utiliza una molécula fluorescente, que al unirse al gen diana libera fluorescencia. Los equipos para llevarla a cabo incorporan un lector de fluorescencia y están diseñados para poder cuantificar e informar la cantidad de ADN de la muestra, que presenta la alteración cromosómica indicada.Objetivo Evaluar la evidencia disponible sobre la utilidad de la PCR en tiempo real para el monitoreo de la LMC. Método y estrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda en la base de datos del Centro de Revisiones y Diseminación de la Universidad de York (CRD), en MEDLINE, en Tripdatabase, en la Biblioteca Cochrane, en Embase, en Lilacs y en HTAi Vortal, con el fin de identificar estudios publicados que hayan evaluado el uso de PCR en tiempo real para el monitoreo de la LMC y su implicancia clínica. Se priorizó la inclusión de estudios secundarios (meta-análisis, revisiones sistemáticas y evaluaciones de tecnología sanitaria). Adicionalmente, se consultaron políticas de cobertura de organismos financiadores de salud de otros países.Resultados principales Se identificaron, un ensayo clínico prospectivo aleatorizado que comparó resultados en pacientes tratados al diagnosticarse recaída molecular, versus pacientes tratados al diagnosticarse recaída citogenética; y dos guías de práctica clínica, una perteneciente a la red nacional del cáncer (National Comprehensive Cancer Network ?NCCN) y la otra al Comité Británico para estándares en hematología.Un pequeño ensayo clínico, prospectivo y aleatorizado comparó los resultados de iniciar un tratamiento al detectarse recaída molecular versus iniciarlo una vez constatada la recaída citogenética. En el mismo se evidenció que el tratamiento precoz podría evitar la progresión de recaída molecular a citogenética, resultado que no se tradujo en una mayor sobrevida de los pacientesLas guías de práctica clínica, consideran útil la utilización de la PCR cuantitativa (ya sea competitiva o en tiempo real) antes y durante el tratamiento para monitorear la respuesta mediante el descenso de los niveles de transcripción BCR-ABL, o bien evaluar en forma temprana la falta de respuesta al tratamiento. Ambas guías coinciden en que a partir de estos estudios no existe evidencia sobre qué cambios terapéuticos realizar en pacientes con recaída molecular.Políticas de coberturaUna financiadora de salud estadounidense, considera médicamente necesario a la PCR cuantitativa (no especifica si competitiva o en tiempo real) en la LMC para el monitoreo de la enfermedad y la evaluación de la respuesta a la terapéutica.El comité asesor de servicios médicos de Australia (MSAC) se basó en estudios de series de casos para evaluar la costo/efectividad de la PCR en el monitoreo de enfermedad mínima residual en pacientes con LMC. El comité concluye reconociendo la utilidad de la PCR cuali o cuantitativa en el monitoreo de la LMC. Implicancias económicas Tanto la PCR en tiempo real como la competitiva tienen un costo aproximado de $1.600 a $2.200 (pesos argentinos año 2007). ConclusionesLa evidencia encontrada acerca de la utilidad de la PCR cuantitativa en tiempo real para el monitoreo de la LMC consta de estudios y guías que en general se basan en trabajos con pocos pacientes y de pobre calidad metodológica.A pesar de que existe consenso acerca de la mayor sensibilidad que presenta la PCR en tiempo real en comparación con los estudios citogenéticos u otras pruebas cualitativas, se desconoce si su utilización en el seguimiento rutinario redundaría en un beneficio en el pronóstico de los pacientes. Ante valores elevados (o elevación de valores preexistentes) obtenidos por PCR cuantitativa, diversas guías proponen realizar una nueva evaluación citogenética; actualmente no existe consenso sobre que modificaciones realizar en el tratamiento basándose solo en los resultados de la PCR.