EL PESTICIDA ENDOSULFÁN INDUCE MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS EN REGIONES REGULATORIAS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS ALFA EN EL ÚTERO RECEPTIVO

MILESI MARÍA M; ALARCÓN RAMIRO; RAMOS JORGE G; ROSETTI MARÍA F; MUÑOZ-DE-TORO MÓNICA; LUQUE ENRIQUE H; VARAYOUD JORGELINA

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y LXII Reunión de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Previamente demostramos que la exposición postnatal a endosulfán produce subfertilidad caracterizada por disminución en el número de embriones implantados. Esta alteración está asociada con cambios en la vía de señalización endócrina mediada por receptores esteroides (receptor de estrógenos a, REa y receptor de progesterona, RP) en el endometrio receptivo. En el presente trabajo nos propusimos determinar si la alteración en la expresión de ambos receptores está mediada por modificaciones epigenéticas en regiones regulatorias de los mismos. Crías hembra de ratas fueron tratadas vía sc los días postnatales (DPN) 1, 3, 5 y 7 con aceite de maíz (control) o endosulfán (6 µg/kg/d ó 600 µg/kg/d). En DPN90 las hembras fueron preñadas y en día 5 de gestación se obtuvieron muestras de útero (endometrio receptivo) para determinar mediante RT-PCR en tiempo real la expresión relativa del ARNm de RP, REa y sus regiones promotoras. Además se evaluó el patrón de metilación del ADN genómico de los promotores activos mediante análisis de restricción con enzimas sensibles a metilación. La exposición a ambas dosis de endosulfán no modificó la expresión del ARNm de RP en el endometrio receptivo, pero indujo un incremento en la expresión del ARNm de REa. En todos los grupos, los promotores activos para REa fueron OS, O, OT y E1. Endosulfán aumentó la expresión del ARNm total de REa a expensas del incremento en la actividad de los promotores OS, O, OT y E1. Adicionalmente detectamos modificaciones epigenéticas en regiones regulatorias de los promotores O, OT y E1, evidenciadas por una disminución de los niveles de metilación de sitios de restricción estudiados. Mediante estudios bioinformáticos detectamos que estos sitios están regulados por factores de transcripción vinculados al control del proceso de implantación. La subfertilidad por exposición postnatal a endosulfán está mediada por modificaciones epigenéticas en regiones regulatorias del REa en el endometrio receptivo.