Nuevos derivados de cafeína como agentes multitarget para la terapia de Alzheimer

EMILIA NIZETICH GARCÍA; BRUNELLA BISCUSSI; ANA PAULA MURRAY

Córdoba, Argentina.

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

Sociedad Argentina de Química Orgánica (SAIQO)

En la actualidad, se enfatiza la búsqueda de nuevos agentes anti-Alzheimer concapacidad de alcanzar simultáneamente varios blancos terapéuticos (multitarget). Dos dianasmoleculares para el tratamiento de esta enfermedad son la acetilcolinesterasa (AChE) y elreceptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Se ha demostrado que la cafeína, metilxatinaampliamente distribuida, ha demostrado ser un agonista a concentraciones bajas del nAChR.aEn base a ello, recientemente nuestro grupo de investigación sintetizó una serie de híbridos decafeína y pirrolidina que resultaron potentes inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) ypotenciadores del nAChR.bTeniendo en cuenta estos antecedentes hemos diseñado ysintetizado nuevos análogos de cafeína, reemplazando el fragmento de pirrolidina por otrasaminas secundarias, con el objetivo de obtener derivados bifuncionales más potentesdestinados a estimular la señalización colinérgica.Los derivados fueron obtenidos mediante dos pasos de síntesis asistida por microondas.En una primera instancia se llevó a cabo la reacción entre teofilina (metilxantina análoga de lacafeína) y 1,5-dibropentano. Luego, el intermediario resultante fue tratado con una aminasecundaria (Esquema 1). Los derivados obtenidos fueron evaluados como inhibidores de AChE mediante elmétodo espectrofotométrico de Ellman. Todos ellos resultaron potentes inhibidores de AChEcon valores de IC50 entre 6,0 y 1,4 µM siendo el más activo el derivado con un anillo depiperidina (IC50 = 1,4 µM).Los resultados obtenidos son alentadores ya que se logró mejorar la potencia deinhibición enzimática del híbrido de cafeína-pirrolidina con linker de 5 carbonos ya reportado(IC50 = 13,5 µM).b Además, teniendo en cuenta los antecedentes mencionados, estasmoléculas son prometedoras como fármacos multitarget para la terapia de enfermedadesneurológicas como la Enfermedad de Alzheimer.