SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE AZARESVERATROL CON ACTIVIDAD ANTIACETILCOLINESTERASA

BISCUSSI, BRUNELLA; MENÉNDEZ, CINTIA A.; GERBINO, DARÍO C.; MURRAY, ANA PAULA

Potrero de Los Funes, San Luis.

Simposio; XXI SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA; 2017

SAIQO

Actualmente, el principal tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer (EA) sebasa en el uso de inhibidores de colinesterasas para el mejoramiento sintomático de laenfermedad. En el intento de mejorar el perfil biológico del estilbeno natural resveratrol,se ha observado que análogos de este compuesto han mostrado un buen perfil deactividad como agentes multifuncionales para la terapia de la EA. Teniendo en cuentaestos antecedentes y la experiencia previa del grupo,1 se trabajó sobre la hipótesis deincorporar una cadena hidrocarbonada unida a una amina terciaria, a una estructura quese sabe presenta una importante actividad biológica, con el objetivo de obtener agentesmultifuncionales de potencial aplicación en la EA.2 En este trabajo se llevó a cabo lasíntesis asistida por microondas (CEM Discover) de p-(-aminoalquil)-benzaldehídospartiendo de p-hidroxibenzaldehído y dihalogenuros de alquilo de 3 a 6 metilenos,seguido de la adición de la correspondiente amina secundaria. Los tiempos de reacciónfueron de 5 a 40 minutos con rendimientos buenos y muy buenos (40-90%).Posteriormente, se obtuvieron los distintos derivados aza-estilbeno por una reacción decondensación con anilina.Se realizó el ensayo de actividad inhibitoria de los compuestos obtenidos sobre laenzima acetilcolinesterasa (ACE) a través del método colorimétrico de Ellman. Todos losderivados inhibieron la enzima siendo los más potentes (IC50= 3,64-4,97 μM) aquelloscon cadena carbonada de seis metilenos. Los estudios de docking molecular con laenzima ACE mostraron interacciones con el sitio catalítico (CAS), con el sitio aniónicoperiférico (PAS) y una interacción de los compuestos más activos con el residuo TRP279, particularmente importante en el diseño de inhibidores duales, por la implicancia deeste residuo en la agregación del péptido β-amiloide. Los resultados obtenidos sugierenque los derivados aza-resveratrol con cadena hidrocarbonada de mayor longitud soncompuesto candidatos para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la EA.