SÍNTESIS DE HETEROCICLOS DE 6, 7, 8 Y 9 MIEMBROS MEDIANTE ALFA–ARILACIÓN INTRAMOLECULAR DE ANIONES ENOLATOS DE CETONAS

JAVIER F. GUASTAVINO, MARTINA GAMBA, ROBERTO A. ROSSI

Carlos Paz

Congreso; XVIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los compuestos carbonílicos alfa–arilados cíclicos son intermediarios sintéticos versátiles y forman parte de una gran variedad de productos naturales bioactivos y agentes terapéuticos. En particular, oxa, tio y azapinonas dibenzo fusionadas y azapinonas benzo-pirrolo fusionadas son elementos claves de moléculas biológicamente activas, por lo cual, su síntesis es un área muy activa de investigación. Una metodología atractiva y versátil para la obtención de distintos tipos de carbo y heterociclos son los cierres de anillos por reacciones de SRN1 intramolecular. Estas reacciones, poseen una gran tolerancia a grupos funcionales y una esperada velocidad de ciclación alta aún en la generación de anillos de tamaño medio. Se propuso entonces el estudio de una estrategia sintética que en un primer paso incluye la construcción de compuestos que posean aril metil cetonas, como precursor del centro nucleofílico, unidas a anillos haloaromáticos mediante puentes (Z) de distinta extensión y naturaleza. En un segundo paso clave, la estrategia involucra la formación de un nuevo enlace alfa–aril cetona mediante una reacción de SRN1 intramolecular. Como ejemplos del sistema en estudio, en una primera instancia se sintetizaron mediante catálisis por metales de transición los precursores con puente Z = O, S y NCH3 con rendimientos del 84%, 76% y 48% respectivamente. En un segundo paso, las reacciones irradiadas de los mismos en NH3(líq.) con t-BuOK en exceso y en presencia de pinacolona como reactivo de entrainment, llevan a la formación de los valiosos ciclos de 7 miembros 5-metil-5H-dibenzo[b,f]azapin-10(11H)-ona, dibenzo[b,f]tiopin-10(11H)-ona y dibenzo[b,f]oxapin-10(11H)-ona con rendimientos del 73%, 85% y 99% respectivamente. Mediante variación del largo y la naturaleza del puente Z en los compuestos, la metodología fue exitosamente extendida a la síntesis de diversos heterociclos benzo fusionados de 6, 7, 8, y 9 miembros en rendimientos de buenos a excelentes. En conclusión, se presenta una atractiva metodología para acceder en buenos rendimientos a cetonas cíclicas alfa-ariladas de gran valor, bajo condiciones suaves, tiempos de reacción cortos y a partir de precursores sencillos y fáciles de obtener.