BECAS
ROJAS Sebastian
congresos y reuniones científicas
Título:
Nuevas series de inhibidores de BRAFV600E obtenidos mediante cribado virtual y modelado molecular. Un estudio teórico-experimental.
Autor/es:
GARIBOTTO, FRANCISCO; ROJAS, SEBASTIÁN
Reunión:
Congreso; 1 Reunión Conjunta. 5 Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa). 50 Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2018
Resumen:
Alrededordel 50% de los pacientes con melanoma expresan la proteína quinasamutada BRAFV600Eque induce la supervivencia y proliferación celular a través de laactivación de la vía ERK (extracelular signal-regulated kinases).Últimamente, se han aprobado dos pequeños inhibidores de BRAF(BRAFi) para el tratamiento del melanoma metastásico: Vemurafenib yDabrafenib. Teniendo en cuenta que los tumores se vuelven resistentesdespués de algunos meses de tratamiento, se deben analizar nuevasopciones terapéuticas. Así, mediante una combinación de estudiosteóricos y experimentales, nuestro objetivo fue encontrar nuevosinhibidores de BRAF con diferentes andamiajes estructurales. En basea estudios de screening virtual, docking y dinámica molecular,seleccionamos un panel de 20 compuestos diferentes. Se realizó unanálisis por residuo y se comparó con los obtenidos paraVemurafenib y dabrafenib. Este estudio de modelado molecular indicóque al menos tres series de compuestos con distintos andamiajesestructurales interactuarían en el mismo sitio activo que estos dosconocidos inhibidores de BRAF. Para probar su potencial actividadBRAFi, se realizaron ensayos biológicos en la línea celular demelanoma Lu1205 que expresan la quinasa mutante BRAFV600E,y se empleó Vemurafenib como control positivo. La fosforilación deERK, una medida indirecta de la actividad de BRAFV600E,se determinó por western-blot. Además, se realizó un ensayo de MTT(reducción de bromuro de3-(4,5-dimetiltiazol-2-2-ilo)-2,5-difeniltetrazol) para estudiar elefecto de los compuestos sobre la viabilidad celular. Nuestrosresultados muestran que los derivados de 6-OH-2-carboxianilida 10C y10F reducen significativamente la fosforilación de ERK a 1 μM(p<0.05). Además, el compuesto 10C también reduce la viabilidadcelular (p<0.001). Tomando en conjunto, estos resultados nospermitieron identificar el compuesto 10C como un nuevo potencialBRAFi que reduce la fosforilación de ERK y la viabilidad celular.Además, este compuesto puede modificarse para diseñar nuevasestructuras químicas con actividad mejorada.p { margin-bottom: 0.25cm; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 10); line-height: 120%; text-align: left; }p.western { font-family: "Calibri", serif; font-size: 11pt; }p.cjk { font-family: "Calibri"; font-size: 11pt; }p.ctl { font-size: 11pt; }
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