Reposicionamiento de blancos: una estrategia interesante para encontrar drogas tripanocidas

RUIZ, MD; FRACCAROLI L; LAROCCA, L; BALCAZAR, D; LOMBARDO E; CARRILLO C

Congreso; XI Congreso de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2022

Trypanosoma cruzi (T. cruzi) es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas. Dadas las limitaciones de los tratamientos actuales, nuevas terapias son urgentemente necesarias. Una estrategia muy interesante para ello es el reposicionamiento de blancos que compara blancos del patógeno con sus homólogos en humanos, en los que haya sido estudiada su interacción con drogas. Daunorubicina (DNR) y doxorrubicina (DXR) son antraciclinas, drogas antitumorales inhibidoras de la captación de policationes en células eucariotas. Nuestro grupo demostró que T. cruzi es auxótrofo para poliaminas y que el transportador TcPAT12 es esencial para obtener putrescina (PUT) desde el medio externo. Nuestro objetivo es estudiar el efecto de las antraciclinas en epimastigotes de T. cruzi de la cepa Y WT (control) y en un modelo de sobreexpresión de TcPAT12. Las antraciclinas afectaron el transporte de PUT: DNR (50𝜇M) inhibió el transporte en un 55% en la cepa control y 20% en la sobreexpresante, mientras DXR (50𝜇M) presentó una inhibición menor. Este efecto fue específico del transporte de PUT, no afectando otros transportadores de características similares. Además, DXR y DNR afectaron la viabilidad de los epimastigotes en cultivo, con EC50 en el orden micromolar. Al comparar este efecto sobre organismos no auxótrofos de poliaminas, como Phytomonas Jma y C. fasciculata, observamos que T. cruzi es entre 10 y 100 veces más sensible, mostrando la relevancia de TcPAT12 en la acción de estas drogas. El índice de selectividad calculado en células VERO fue de entre 7 y 15 según la cepa y droga evaluada. DXR y DNR tienen efectos también a nivel de estrés oxidativo, ya que disminuyen significativamente los tioles libres a las 6 hs de exposición en ambas cepas, cuantificados por el método de Ellman. Concluimos que la búsqueda de drogas a través del reposicionamiento de blancos es una estrategia que resultó de utilidad para conocer uno de los targets de las antraciclinas en T. cruzi.