La quimioterapia metronómica con ciclofosfamida y metformina retrasa el crecimiento y aumenta la apoptosis del adenocarcinoma de mama murino M-406

ASAD, A; ROGGERO, E; MARÍA JOSÉ RICO; MAURICIO ARIEL MENACHO; VIVIANA R. ROZADOS; O. GRACIELA SCHAROVSKY

Rosario

Congreso; Reunión anual de la Sociedad de Biología de Rosario; 2014

Sociedad de Biología de Rosario

La QTM consiste en la administración crónica de fármacos en dosis bajas, a intervalos regulares y sin períodos prolongados de descanso. Cy es un agente alquilante que ejerce una acción citotóxica sobre células en proliferación y en bajas dosis estimula la respuesta inmune e inhibe la angiogénesis. Met es una biguanida utilizada como hipoglucemiante oral que tendría efecto antitumoral, a través de la detención del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis, la estimulación de la apoptosis y la eliminación de las células madre del cáncer. En trabajos preliminares encontramos que Cy + Met inhibía el crecimiento tumoral. En este trabajo, estudiamos el efecto de la QTM combinando la administración de Cy con Met en animales portadores de M-406. Nuestro objetivo fue confirmar el efecto antitumoral de QTM con Cy + Met así como determinar su toxicidad y estudiar su efecto sobre la apoptosis intratumoral. Se desafiaron ratones hembra adultos de la línea endocriada CBi con M-406 con trócar, vía s.c., en el flanco derecho (día 0). Cuando los animales alcanzaron un volumen tumoral de ≈70 mm3, fueron distribuidos en 4 grupos experimentales que recibieron: I) Testigo, sin tratamiento ulterior; II) Cy p.o. (20-30 mg/kg/día en agua de bebida); III) Met p.o. (100 mg/kg, 3 veces/semana, vía oro-gástrica); IV) tratados como II + III. Se analizó volumen tumoral, tiempo de duplicación tumoral y toxicidad general (peso corporal y caracteres clínicos). Cuando el primer animal alcanzó el máximo volumen tumoral éticamente permitido se sacrificaron todos los animales por sobreexposición a CO2, se extirparon los tumores, se fijaron e incluyeron en parafina. Se determinó apoptosis por la técnica de TUNEL. El crecimiento tumoral se ajustó a una curva de crecimiento exponencial siendo el grupo IV el que presentó el crecimiento más lento, mostrando un aumento marginalmente significativo del tiempo de duplicación (media±E.E: 5,064±0,7880 días) con respecto al grupo I (3,606±0,4309), P=0,08. Los grupos no difirieron en peso corporal y no presentaron signos de toxicidad (respiración, posición corporal, pelaje, etc.). El no de células en apoptosis/50 campos a gran aumento del grupo IV (mediana [rango]: 24 [7-36]) fue significativamente mayor que el del grupo I (7 [4- 10]) (P=0,032). En ambas variables, los grupos con monotratamiento presentaron valores intermedios entre I y IV. Podemos concluir que: 1) la QTM con Cy y Met retrasa el crecimiento tumoral; 2) el tratamiento está exento de toxicidad; 3) la administración metronómica combinada de Cy + Met aumenta la apoptosis intratumoral, mecanismo que sería responsable, al menos en parte, del efecto terapéutico observado.