Coactivadores de receptores nucleares aumentan la actividad transcripcional de NFKB: Un nuevo mecanismo en la inmunosupresion por glucocorticoides

SANTIAGO E. WERBAJH, IGNACIO NOJEK, LORENA FRANCO Y MONICA A. COSTAS

Mendoza

Congreso; XXXV Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion en Bioquimica y Biologia Molecular; 1999

La inmunosupresión ejercida par glucocorticoides (GC) se explica a nivel molecular a través de dos mecanismos: uno de ellos involucra la interacción física del receptor de GC (GR) con el factor de transcripción inducido por citoquinas, NFkB, por el cual este factor permanece retenido en citoplasma e inactivo. EI otro, es la inducción por GC del factor inhibidor de NF-kB: I-kB, sin embargo, ambos mecanismos dependen del tipo celular. En los últimos años se han identificado una serie de moléculas llamadas coactivadores que tienen la función de acoplar la actividad transcripcional de receptores nucleares al aparato basal de transcripción y se ha demostrado que uno de estos factores, el SRC-1, tiene la capacidad de interactuar físicamente con p50, uno de los componentes de la flía. NF-kB. Células HeLa fueron transfectadas transcientemente con el vector de expresión de SRC-1 0 SRA (una molécula de RNA con función coactivadora recientemente descripta), el vector sin inserto y un reporter kg-LUG y luego estimuladas con 20 ng/ml de TNF y/o 50 nM de dexametasona (DEX) o sin tratamiento. Se determinó la actividad luciferasa y los datos fueron normalizados por contenido de proteínas (Bradford). Se observó: 1) un aumento en la actividad LUC basal par sobreexpresión de SRC-1 o SRA: 110 % con SRA y 74 % con SRC-1 respecto de vector sin inserto. 2) Por sobreexpresión de SRC-1: a) un aumento en la actividad LUC inducida par TNF: 285 % respecto del basal con SRC-1 vs. 136 % respecto del basal con vector. b) ausencia de inhibición por DEX de la actividad LUC inducida por TNF: 331 % (TNF+ DEX) respecto del basal con SRC-1. Estos resultados sugieren un posible tercer mecanismo molecular por el cual los GC podrían ejercer inmunosupresión: la competencia por coactivadores.