INVESTIGADORES
CHERTOFF Mariela Sandra Juana
congresos y reuniones científicas
Título:
Efecto de la expresión crónica de TNF en la viabilidad de las neuronas de la substantia nigra de ratas adultas.
Autor/es:
ANA DE LELLA EZCURRA,; MARIELA CHERTOFF; CARINA CINTIA FERRARI; FERNANDO PITOSSI
Lugar:
ARGENTINA
Reunión:
Taller; VII Taller Argentino de Neurociencias; 2005
Resumen:
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La Enfermedad de
Parkinson (EP) es una patología de etiología desconocida, cuyo rasgo distintivo
es la muerte neuronal en la substantia
nigra (s.n.). En muestras post-mortem
de pacientes parkinsonianos y en modelos animales se ha visto activación de la
microglía en esta región del cerebro. A su vez, la expresión de citoquinas
pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral a (TNF) se ha relacionado tanto a la
muerte como a la sobrevida neuronal en diversas enfermedades
neurodegenerativas. Mediante un modelo que combina ratones knock-in,
adenovectores recombinantes y el sistema loxP se ha logrado la expresión en
forma condicional de distintos niveles de TNF en la s.n. De este modo, se ha
demostrado que la sobre-expresión de esta citoquina tiene un efecto
neurodegenerativo, mientras que al ser expresada basalmente se observa un
efecto protector frente a una neurotoxina, la 6-hidroxidopamina.
El objetivo
del presente trabajo es estudiar el efecto de la expresión
crónica de distintos niveles de TNF en la sobrevida de las neuronas de la s.n.
de ratas adultas, con el fin de corroborar los
datos obtenidos en ratones knock-in.
Para ello, se inyectó en la s.n. de ratas adultas distintas concentraciones de
un adenovector recombinante que expresa TNF, usándose como control un
adenovirus que expresa la b-galactosidasa.
Al inyectar en
la s.n. altas concentraciones del adenovector que expresa TNF se observa una
pérdida progresiva de neuronas TH positivas en esta región. A los 7 días no se
detecta un efecto neurodegenerativo. Sin embargo, luego de 14 días comienza a
disminuir el porcentaje de neuronas TH positivas en el lado ipsilateral con
respecto al lado contralateral a la inyección (82% al utilizar 107 partículas
y 70% con 5*107), y a los 21 días esta disminución se acentúa (76% y
62% respectivamente). Al inocular 5*107 partículas del adenovirus que expresa
la b-galactosidasa
se observa un 85% de células TH positivas a los 21 días, lo que difiere
significativamente del tratamiento con TNF.
Por otro lado,
se evaluó el impacto de este efecto neurodegenerativo del TNF sobre el
comportamiento de los animales. Al realizar el test del cilindro puede
observarse una disminución en el uso de la pata contralateral a la inyección en
los animales que sobre-expresan TNF. Frente a la administración de apomorfina (un agonista dopaminérgico), las ratas
inyectadas con el adenovector que expresa TNF realizan un mayor número de
vueltas netas contralaterales que los controles. Si bien las diferencias
obtenidas en estos estudios comportamentales no son significativas, muestran
una clara tendencia que sugiere que el efecto del TNF sobre la sobrevida de las
neuronas de la s.n. tiene
repercusiones funcionales.
Estos resultados
permitieron corroborar el efecto neurodegenerativo de la sobre-expresión de TNF
observado en ratones knock-in,
utilizando un modelo animal diferente y otro sistema de expresión de la
citoquina. Además, para estudios posteriores el modelo de rata tiene numerosas
ventajas frente al de ratones knock-in,
como mayor cantidad de material biológico y manipulación más sencilla.