INVESTIGADORES
CHERTOFF Mariela Sandra Juana
congresos y reuniones científicas
Título:
Efectos de la expresión crónica de TNF-a en la sobrevida o muerte de las neuronas dopaminérgicas de la substancia nigra
Autor/es:
MARIELA CHERTOFF; DI PAOLO, NELSON; SCHOENEBERG A; AMAICHA MARA DEPINO; FERRARI, CARINA; ÁLVAREZ MARIANO; WURST W; BESEDOVSKY H; PFIZENMAIER K.; PODHAJCER O; PITOSSI, FERNANDO
Lugar:
Argentina
Reunión:
Taller; VI Taller Argentino de neurociencias; 2004
Resumen:
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El factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina proinflamatoria que ha sido
implicada tanto en la muerte como en la sobrevida neuronal en varios modelos de
patologías del sistema nervioso, entre las que se encuentra la enfermedad de
Parkinson (PD).
El objetivo de
este trabajo es conocer los efectos de un estímulo inflamatorio crónico, como
TNF-a ,sobre el sistema dopaminérgico nigroestriatal, el cual se halla afectado
en la enfermedad de Parkinson.
Han sido
generados ratones knock-in donde la expresión de TNF-a se halla bajo el control
del promotor endógeno de engrailed. Este promotor dirige la expresión del
transgén específicamente en la protuberancia y en la s. n. de animales adultos.
Estos animales son hemicigotas y poseen un gen engrailed funcional. La
expresión constitutiva de TNF-a se halla disminuida por la inserción aguas
abajo de un cassette de interferencia flanqueado por secuencias loxP. La
inyección de un adenovirus recombinante no replicativo que expresa la proteína
CRE recombinasa (AdCre) permite que estas secuencias sean reconocidas y
delecionadas, permitiendo el aumento de la expresión de TNF-a. De esta forma se
logran dos niveles de expresión de TNF-a específicamente en la s.n. Los niveles
de ARN mensajero de TNF-a con fueron
medidos por Real-Time PCR semicuantitativa aumentando en más de 7 veces el
nivel de expresión de TNF-a luego de la inyeccion del AdCRE.
Con un alto nivel de expresión de TNF-α se observa una pérdida neuronal progresiva,
disminuyendo un 80% a los 100 días
post-operación, analizada como la diferencia
de neuronas que expresan tirosina hidroxlilasa (TH) entre el hemisferio
tratado y contralateral. Asimismo, se produce una respuesta inflamatoria más
prolongada en aquellos animales tratados.
El nivel basal de expresión de TNF-a es neuroprotectivo frente a la inyección intraestriatal de la neurotoxina
6-hidroxidopamina (6-OHDA), 21 días después del tratamiento se observan 3 veces más neuronas dopaminergicas en la sustancia nigra de aquellos animales transgénicos que expresan
basalmente TNF-a en comparación con aquellos pertenecientes a la misma camada y
que no expresan el transgén.
Por otro
lado, se ha analizado el comportamiento motor frente a la inyección subcutánea
de apomorfina en ambos modelos de expresión de TNF-a. En los casos de aquellos
animales con un elevado nivel de expresión de TNF, se observan diferentes
comportamientos rotacionales, los cuales tienen una fuerte correlación
exponencial inversa con la cantidad de TH estriatal medidos como densidad
óptica. En los animales tratados con la neurotoxina, el aumento del número de
neuronas dopaminergicas no es suficiente para reflejar una diferencia
significativa en el comportamiento rotacional
Estos datos
reconcilian resultados previos contradictorios sobre el rol de TNF-α en la
sobreviva neuronal y abren la puerta a la búsqueda de los mecanismos
moleculares que permitan diferenciar la acción de TNF-a a través de sus dos
receptores.