Epac como un intercambiador de nucleotidos dual

DANIEL HOCHBAUM; ROMINA TRIGO; DANIEL L. ALTSCHULER; OMAR A. COSO

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clinica (SAIC); 2003

Diversos procesos celulares, tales como crecimiento, muerte celular o diferenciación ocurren mediante casacadas de señalización. Uno de los sistemas mejor caracterizados son los que utilizan pequeñas proteínas G (ppG), cambiando su molécula de GDP asociada por GTP, en presencia de algún estímulo (factor de crecimiento, citoquina, stress ambiental, etc). Dicha activación se da con la ayuda de algun factor intercambiador (GEF). La forma activa (GTP), es capaz de activar una cascada de proteinas quinasas que modifican la transcripcion de genes blanco. Epac es un GEF cuya regulación esta dada por la union directa de una molecula de AMPc, analogamente a la PKA (proteina quinasa A). Al unirse el AMPc, Epac es capaz de intercambiar GDP/GTP sobre una subfamilia de pequeñas proteinas G emparentadas con Ras, llamadas Rap (Ras proximate), siendo hasta hace poco la unica funcion conocida de Epac. Recientemente, hemos demostrado que Epac es capaz de activar a JNK, una MAPK activable por stress o citoquinas, independientemente a la activacion de Rap. Formas activas de Rap (G12V) no activan a JNK, mientras que si lo hace una mutante de Epac, que carece del dominio intercambiador. Sobre-expresando dominantes negativas de la via de JNK vemos que dicha activacion se produce por un aumento de formas unidas a GTP en Rac y Cdc42, otra familia de (ppG). Por co-inmunoprecipitación con Rac y Cdc42 hemos logrado bajar a Epac, demostrando que Epac, Rac/Cdc42 y posiblemente un GEF de la familia Rho/Rac/Cdc42 forman parte de un complejo multiproteico que modula el intercambio (RapGTP vs. Rac GTP) en respuesta a agonistas. Conclusión: Epac envia señales a JNK a través de su cascada de activación, promoviendo la carga de GTP sobre Rac/Cdc42 gracias a su actividad GEF dual.